Manutenzione Lenalidomide nel linfoma

Descrivere in modo succinto e chiaro i risultati del passato che giustificano il piano per questo progetto. Dovrebbe essere incluso un riassunto della letteratura pertinente nell'area di interesse e rapporti di studi precedenti.

Per la maggior parte dei pazienti con linfoma che ricadono dopo una risposta completa o che sono refrattari primari al trattamento iniziale, una combinazione di chemioterapia di salvataggio seguita da chemioterapia ad alte dosi e ASCT è considerata lo standard di cura. La sensibilità alla chemioterapia di salvataggio influisce sull'esito dopo l'ASCT. Tradizionalmente, la risposta alla chemioterapia di salvataggio prima dell'ASCT era determinata mediante scansioni di tomografia computerizzata (TC) convenzionali utilizzando criteri di dimensione. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l'imaging funzionale con scansioni PET utilizzando fluorodesossiglucosio (FDG) fornisce informazioni aggiuntive all'imaging anatomico con TC. Recentemente, le scansioni PET sono state incorporate nella valutazione della risposta pubblicata dal sottocomitato per l'imaging dell'International Harmonization Project in Lymphoma. Al giorno d'oggi, la maggior parte delle istituzioni utilizza scansioni PET/TC che incorporano l'imaging funzionale con la scansione PET fusa con la scansione TC potenziata senza contrasto a basso dosaggio.

In precedenza abbiamo riportato l'esito di pazienti con linfomi recidivanti/refrattari che hanno continuato ad avere lesioni PET residue avide di FDG (positive) dopo la chemioterapia di salvataggio e prima dell'ASCT. Questo gruppo di pazienti includeva coloro che avevano un'eccellente risposta anatomica in base ai criteri di dimensione, ma continuavano ad avere un'attività ipermetabolica persistente di FDG all'interno delle lesioni residue. Abbiamo scoperto che i pazienti PET positivi hanno una possibilità estremamente scarsa di remissione duratura dopo ASCT. Nel gruppo PET negativo, la PFS mediana era di 19 mesi con il 54% dei pazienti senza progressione a 12 mesi dopo l'ASCT. Nel gruppo PET positivo, la PFS mediana era di 5 mesi con solo il 7% dei pazienti senza progressione a 12 mesi dopo l'ASCT. Abbiamo concluso che, per i pazienti con malattia residua PET positiva dopo la chemioterapia di salvataggio e prima dell'ASCT, è necessario studiare nuovi approcci e agenti terapeutici.

Lenalidomide è un composto IMiD® proprietario di Celgene Corporation. I composti IMiD® hanno proprietà sia immunomodulanti che anti-angiogeniche che potrebbero conferire effetti antitumorali e antimetastatici. Sebbene l'esatto meccanismo d'azione antitumorale della lenalidomide sia sconosciuto, si ipotizza che un certo numero di meccanismi siano responsabili dell'attività della lenalidomide contro le neoplasie ematologiche. È stato dimostrato che lenalidomide possiede attività anti-angiogenica attraverso l'inibizione della migrazione delle cellule endoteliali indotta da bFGF, VEGF e TNF-alfa, dovuta almeno in parte all'inibizione della risposta di fosforilazione di Akt a bFGF. Inoltre, lenalidomide ha una varietà di effetti immunomodulatori. Lenalidomide stimola la proliferazione delle cellule T e la produzione di IL-2, IL-10 e IFN-gamma, inibisce IL-1 beta e IL-6 e modula la produzione di IL-12. La sovraregolazione della produzione di IL-2 derivata da cellule T è ottenuta almeno in parte attraverso una maggiore attività di AP-1. L'aumento dei livelli di citochine circolanti aumenta il numero e la funzione delle cellule natural killer e migliora l'attività delle cellule natural killer.

L'attività clinica della lenalidomide in vari sottotipi di linfoma è stata documentata in diversi studi di fase II. Nei pazienti con linfoma mantellare recidivante/refrattario, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 53% con PFS a 12 mesi del 40%. Nei pazienti con linfoma aggressivo (per lo più sottotipo diffuso a grandi cellule B), l'ORR era del 35% con PFS a 12 mesi circa del 25%. Sono stati inoltre segnalati molti casi di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa duratura alla lenalidomide dopo il fallimento di più regimi di chemioterapia citotossica.

La maggior parte degli studi clinici con lenalidomide in pazienti con linfoma attivo ha utilizzato una dose di 25 mg al giorno nei giorni 1-21 in un ciclo di 28 giorni, che è il dosaggio raccomandato per il mieloma multiplo attivo. Mentre la lenalidomide è stata ben tollerata negli studi sul linfoma, la dose di 25 mg è associata ad un alto rischio di sviluppare citopenia inclusa neutropenia di grado 3 nel 25-40% dei pazienti e trombocitopenia nel 12-20%. Il nostro gruppo ha riferito che lenalidomide a basso dosaggio a 10 mg al giorno (dosaggio continuo) in combinazione con desametasone settimanale può essere efficace nei pazienti con linfomi attivi recidivati/refrattari di basso grado e a cellule mantellari. La dose continua di 10 mg al giorno è stata utilizzata anche nel trattamento della leucemia linfatica cronica/piccolo linfoma linfocitico.

La lenalidomide è stata utilizzata come terapia di mantenimento nel mieloma multiplo, ma l'esperienza con la lenalidomide di mantenimento nei pazienti con linfoma è limitata. Due ampi studi clinici di mantenimento con lenalidomide in pazienti con mieloma multiplo dopo ASCT hanno mostrato benefici nella PFS rispetto all'osservazione. Questi studi hanno utilizzato dosaggi giornalieri di lenalidomide a 10 mg o 15 mg, che sono stati ben tollerati per la somministrazione a lungo termine.

Revlimid® (lenalidomide) è attualmente indicato per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche a rischio basso o intermedio 1 associate a un'anomalia citogenetica con delezione 5q con o senza anomalie citogenetiche aggiuntive. Revlimid® è approvato anche in combinazione con desametasone per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.

Gli eventi avversi riportati più frequentemente durante gli studi clinici con lenalidomide nelle indicazioni oncologiche e non oncologiche, indipendentemente dalla presunta relazione con il farmaco in studio, includono: anemia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, dolore addominale, nausea, vomito e diarrea, disidratazione, rash, prurito, infezioni, sepsi, polmonite, IVU, infezione delle vie respiratorie superiori, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico, dolore toracico, debolezza, ipotensione, ipercalcemia, iperglicemia, mal di schiena, dolore alle ossa, dolore generalizzato, vertigini, alterazioni dello stato mentale, sincope, insufficienza renale, dispnea, versamento pleurico, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, CVA, convulsioni, vertigini, compressione del midollo spinale, sincope, progressione della malattia, decesso non specificato e fratture.

Gli eventi avversi completi e aggiornati sono disponibili nella brochure sui farmaci sperimentali e nelle lettere di sicurezza IND.

Razionale per il trattamento in questa impostazione:

I nostri dati riportati in precedenza e studi simili di altre istituzioni indicano che i pazienti con lesioni PET positive dopo chemioterapia di salvataggio e precedente ASCT ottengono risultati molto scarsi. Nel nostro studio, i pazienti con lesioni PET positive residue prima dell'ASCT avevano una PFS mediana di 5 mesi con solo il 7% dei pazienti senza progressione a 12 mesi dopo l'ASCT. Si può ipotizzare che i pazienti con lesioni PET positive prima dell'ASCT ospitino cellule di linfoma resistenti alla chemioterapia nei loro tumori. Poiché il meccanismo d'azione della lenalidomide differisce dalla tradizionale chemioterapia citotossica, l'uso di questo nuovo agente in questo gruppo di pazienti è un concetto interessante. Le proprietà immunomodulanti di lenalidomide nel periodo di mantenimento di 24 mesi potrebbero migliorare l'esito complessivo dei pazienti sottoposti ad ASCT. Poiché vi è una valida preoccupazione che la lenalidomide possa causare gravi citopenie se usata subito dopo l'ASCT, abbiamo proposto di somministrare una dose di 10 mg di lenalidomide al giorno con un'opzione di modifica della dose a 5 mg al giorno in base a criteri di tossicità definiti in precedenza. La dose giornaliera di mantenimento di lenalidomide a 10 mg è stata utilizzata in pazienti con mieloma multiplo dopo ASCT e PFS migliorata in due ampi studi randomizzati.