Lenalidomidin ylläpito lymfoomassa

Kuvaile ytimekkäästi ja selkeästi aiemmat havainnot, jotka oikeuttavat tämän projektin suunnitelman. Mukana tulee olla tiivistelmä kiinnostavan alan kirjallisuudesta ja aiempien tutkimusten raportit.

Suurimmalle osalle lymfoomapotilaista, jotka uusiutuvat täydellisen vasteen jälkeen tai jotka eivät ensisijaisesti reagoi alkuhoitoon, hoidon standardina pidetään pelastavan kemoterapian, jota seuraa suuriannoksinen kemoterapia ja ASCT, yhdistelmää. Herkkyys pelastavalle kemoterapialle vaikuttaa tulokseen ASCT:n jälkeen. Perinteisesti vaste pelastavaan kemoterapiaan ennen ASCT:tä määritettiin tavanomaisilla tietokonetomografialla (CT) käyttämällä kokokriteerejä. Viime vuosien aikana on osoitettu, että funktionaalinen kuvantaminen PET-skannauksilla fluorodeoksiglukoosia (FDG) käyttäen antaa lisätietoa anatomiseen kuvantamiseen TT:llä. Äskettäin PET-skannaukset on sisällytetty vastausarviointiin, kuten Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma on julkaissut. Nykyään useimmat laitokset käyttävät PET/CT-skannauksia, joissa on toiminnallinen kuvantaminen PET-skannauksella yhdistettynä pieniannoksiseen ei-kontrastiseen TT-skannaukseen.

Olemme aiemmin raportoineet sellaisten potilaiden tuloksista, joilla oli uusiutuneita/refraktorisia lymfoomia, joilla oli edelleen jäljellä olevia FDG avid PET (positiivisia) -leesioita pelastavan kemoterapian jälkeen ja ennen ASCT:tä. Tähän potilasryhmään kuuluivat ne, joilla oli erinomainen anatominen vaste kokokriteerien mukaan, mutta joilla oli edelleen jatkuva hypermetabolinen FDG-aktiivisuus jäännösleesioiden sisällä. Huomasimme, että PET-positiivisilla potilailla on erittäin huono mahdollisuus saada kestävä remissio ASCT:n jälkeen. PET-negatiivisessa ryhmässä PFS-mediaani oli 19 kuukautta, ja 54 %:lla potilaista ei tapahtunut etenemistä 12 kuukauden kuluttua ASCT:stä. PET-positiivisessa ryhmässä PFS-mediaani oli 5 kuukautta, ja vain 7 %:lla potilaista ei tapahtunut etenemistä 12 kuukauden kuluttua ASCT:stä. Päätimme, että potilaille, joilla on PET-positiivinen jäännössairaus pelastuskemoterapian jälkeen ja ennen ASCT:tä, on tutkittava uusia terapeuttisia lähestymistapoja ja aineita.

Lenalidomidi on Celgene Corporationin patentoima IMiD®-yhdiste. IMiD®-yhdisteillä on sekä immunomoduloivia että antiangiogeenisiä ominaisuuksia, jotka voivat antaa kasvaimia estäviä ja antimetastaattisia vaikutuksia. Vaikka lenalidomidin tarkkaa kasvainten vastaista vaikutusmekanismia ei tunneta, useiden mekanismien oletetaan olevan vastuussa lenalidomidien aktiivisuudesta hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia vastaan. Lenalidomidilla on osoitettu olevan antiangiogeenistä aktiivisuutta, koska se estää bFGF:n, VEGF:n ja TNF-alfan aiheuttamaa endoteelisolujen migraatiota, mikä johtuu ainakin osittain Akt-fosforylaatiovasteen estämisestä bFGF:lle. Lisäksi lenalidomidilla on erilaisia ​​immunomodulatorisia vaikutuksia. Lenalidomidi stimuloi T-solujen proliferaatiota ja IL-2:n, IL-10:n ja IFN-gamman tuotantoa, inhiboi IL-1 beeta:ta ja IL-6:ta ja moduloi IL-12:n tuotantoa. T-soluperäisen IL-2-tuotannon lisäsäätely saavutetaan ainakin osittain lisääntyneen AP-1-aktiivisuuden kautta. Verenkierrossa olevien sytokiinien lisääntyneet tasot lisäävät luonnollisten tappajasolujen määrää ja toimintaa sekä lisäävät luonnollisten tappajasolujen aktiivisuutta.

Lenalidomidin kliininen aktiivisuus erilaisissa lymfooman alatyypeissä on dokumentoitu useissa vaiheen II tutkimuksissa. Potilailla, joilla oli uusiutunut/refraktorinen vaippasolulymfooma, kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 53 % PFS:llä 12 kuukauden kohdalla 40 %. Potilailla, joilla oli aggressiivinen lymfooma (enimmäkseen diffuusi suuri B-solujen alatyyppi), ORR oli 35 % ja PFS 12 kuukauden kohdalla noin 25 %. On myös raportoitu monia tapauksia potilaista, jotka saavuttivat kestävän täydellisen vasteen lenalidomidille epäonnistuttuaan useissa sytotoksisissa kemoterapia-ohjelmissa.

Useimmissa kliinisissä lenalidomidin kliinisissä tutkimuksissa aktiivista lymfoomaa sairastavilla potilailla käytettiin 25 mg:n päivittäistä annosta 28 päivän syklin päivinä 1–21, mikä on suositeltu annos aktiivisen multippelin myelooman hoitoon. Vaikka lenalidomidi oli hyvin siedetty lymfoomatutkimuksissa, 25 mg:n annokseen liittyy suuri sytopenioiden kehittymisriski, mukaan lukien asteen 3 neutropenia 25–40 %:lla potilaista ja trombosytopenia 12-20 %:lla potilaista. Ryhmämme raportoi, että pieniannoksinen lenalidomidi annoksella 10 mg päivässä (jatkuva annostus) yhdessä viikoittaisen deksametasonin kanssa voi olla tehokas potilailla, joilla on aktiivinen uusiutunut/refraktorinen matala-asteinen ja vaippasolulymfooma. Jatkuvaa 10 mg:n päivittäistä annosta on käytetty myös kroonisen lymfosyyttisen leukemian/pienen lymfosyyttisen lymfooman hoidossa.

Lenalidomidia on käytetty ylläpitohoitona multippelin myelooman hoidossa, mutta lenalidomidin ylläpitohoidosta lymfoomapotilailla on vain vähän kokemusta. Kaksi laajaa kliinistä lenalidomidin ylläpitotutkimusta multippelia myeloomaa sairastavilla potilailla ASCT:n jälkeen ovat osoittaneet etua PFS:ssä havainnointiin verrattuna. Näissä tutkimuksissa käytettiin lenalidomidin päivittäistä annostusta 10 mg tai 15 mg, jotka olivat hyvin siedettyjä pitkäaikaisen annon aikana.

Revlimid® (lenalidomidi) on tällä hetkellä tarkoitettu potilaiden hoitoon, joilla on verensiirrosta riippuvainen anemia, joka johtuu matalan tai keskitason 1-riskin myelodysplastisista oireyhtymistä, joihin liittyy deleetio 5q sytogeneettinen poikkeavuus joko lisäsytogeneettisten poikkeavuuksien kanssa tai ilman niitä. Revlimid® on myös hyväksytty yhdessä deksametasonin kanssa sellaisten multippeli myeloomapotilaiden hoitoon, jotka ovat saaneet vähintään yhtä aiempaa hoitoa.

Yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia lenalidomidin kliinisissä tutkimuksissa onkologisissa ja ei-onkologisissa käyttöaiheissa, riippumatta siitä, mikä yhteys tutkimuslääkitykseen oletetaan, ovat: anemia, neutropenia, trombosytopenia ja pansytopenia, vatsakipu, pahoinvointi, oksentelu ja ripuli, nestehukka, ihottuma, kutina, infektiot, sepsis, keuhkokuume, virtsatietulehdus, ylähengitystieinfektio, eteisvärinä, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, rintakipu, heikkous, hypotensio, hyperkalsemia, hyperglykemia, selkäkipu, luukipu, yleistynyt kipu, huimaus, mielentilan muutokset, pyörtyminen, munuaisten vajaatoiminta, hengenahdistus, keuhkopussin effuusio, keuhkoembolia, syvä laskimotukos, CVA, kouristukset, huimaus, selkäytimen kompressio, pyörtyminen, taudin eteneminen, määrittelemätön kuolema ja murtumat.

Täydelliset ja päivitetyt haittatapahtumat ovat saatavilla Investigational Drug Brochure -esitteessä ja IND Safety Lettersissä.

Hoidon perusteet tässä asetuksessa:

Aiemmin raportoidut tietomme ja samanlaiset tutkimukset muista laitoksista osoittavat, että potilaat, joilla on PET-positiivisia vaurioita pelastuskemoterapian ja aiemman ASCT:n jälkeen, voivat hyvin huonosti. Tutkimuksessamme potilailla, joilla oli jäljellä PET-positiivisia leesioita ennen ASCT:tä, PFS oli mediaani 5 kuukautta, ja vain 7 %:lla potilaista ei tapahtunut etenemistä 12 kuukauden kuluttua ASCT:stä. Voidaan olettaa, että potilailla, joilla on PET-positiivisia leesioita ennen ASCT:tä, on kasvaimissaan kemoterapiaresistenttejä lymfoomasoluja. Koska lenalidomidin vaikutusmekanismi eroaa perinteisestä sytotoksisesta kemoterapiasta, tämän uuden aineen käyttö tässä potilasryhmässä on houkutteleva käsite. Lenalidomidin immunomoduloivat ominaisuudet 24 kuukauden ylläpitojakson aikana voivat parantaa potilaiden yleistä lopputulosta ASCT:n jälkeen. Koska on perusteltua huolta siitä, että lenalidomidi voi aiheuttaa vakavia sytopenioita, kun sitä käytetään aikaisin ASCT:n jälkeen, ehdotimme 10 mg lenalidomidian päivittäistä annosta ja mahdollisuutta muuttaa annosta 5 mg:aan päivässä aiemmin määriteltyjen toksisuuskriteerien mukaisesti. Lenalidomidin päivittäistä ylläpitoannosta 10 mg on käytetty kahdessa suuressa satunnaistetussa tutkimuksessa potilailla, joilla on multippeli myelooma ASCT:n ja parantuneen PFS:n jälkeen.