Údržba lenalidomidu u lymfomu

Stručně a jasně popište minulá zjištění, která ospravedlňují plán tohoto projektu. Měl by být zahrnut souhrn relevantní literatury v oblasti zájmu a zprávy z předchozích studií.

U většiny pacientů s lymfomem, u kterých došlo k relapsu po kompletní odpovědi nebo kteří jsou primárně refrakterní na počáteční léčbu, se za standard péče považuje kombinace záchranné chemoterapie s následnou vysokou dávkou chemoterapie a ASCT. Citlivost na záchrannou chemoterapii ovlivňuje výsledek po ASCT. Tradičně byla odpověď na záchrannou chemoterapii před ASCT určována konvenční počítačovou tomografií (CT) pomocí velikostních kritérií. V posledních několika letech se ukázalo, že funkční zobrazení s PET skeny s použitím fluorodeoxyglukózy (FDG) poskytuje další informace k anatomickému zobrazení pomocí CT. Nedávno byly PET skeny začleněny do hodnocení odezvy, jak bylo publikováno Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. V současné době většina institucí používá PET/CT skeny, které zahrnují funkční zobrazování s PET skenem spojeným s nízkodávkovým nekontrastem vylepšeným CT skenem.

Již dříve jsme popsali výsledky pacientů s relabujícími/refrakterními lymfomy, kteří nadále měli reziduální FDG avidní PET (pozitivní) léze po záchranné chemoterapii a před ASCT. Tato skupina pacientů zahrnovala ty, kteří měli vynikající anatomickou odpověď podle kritérií velikosti, ale nadále měli přetrvávající hypermetabolickou aktivitu FDG v reziduálních lézích. Zjistili jsme, že PET pozitivní pacienti mají extrémně nízkou šanci na trvalou remisi po ASCT. Ve skupině PET negativní byl medián PFS 19 měsíců s 54 % pacientů bez progrese za 12 měsíců po ASCT. Ve skupině PET pozitivní byl medián PFS 5 měsíců, pouze 7 % pacientů bez progrese za 12 měsíců po ASCT. Došli jsme k závěru, že u pacientů s PET pozitivním reziduálním onemocněním po záchranné chemoterapii a před ASCT je třeba prozkoumat nové terapeutické přístupy a látky.

Lenalidomid je patentovaná sloučenina IMiD® společnosti Celgene Corporation. Sloučeniny IMiD® mají jak imunomodulační, tak antiangiogenní vlastnosti, které by mohly mít protinádorové a antimetastatické účinky. Ačkoli přesný protinádorový mechanismus účinku lenalidomidu není znám, předpokládá se, že za aktivitu lenalidomidu proti hematologickým malignitám odpovídá řada mechanismů. Bylo prokázáno, že lenalidomid má antiangiogenní aktivitu prostřednictvím inhibice migrace endoteliálních buněk indukované bFGF, VEGF a TNF-alfa, alespoň částečně díky inhibici Akt fosforylační reakce na bFGF. Kromě toho má lenalidomid řadu imunomodulačních účinků. Lenalidomid stimuluje proliferaci T buněk a produkci IL-2, IL-10 a IFN-gama, inhibuje IL-1 beta a IL-6 a moduluje produkci IL-12. Up-regulace produkce IL-2 odvozené od T buněk je dosažena alespoň částečně prostřednictvím zvýšené aktivity AP-1. Zvýšené hladiny cirkulujících cytokinů zvyšují počet a funkci přirozených zabíječských buněk a zvyšují aktivitu přirozených zabíječských buněk.

Klinická aktivita lenalidomidu u různých subtypů lymfomů byla dokumentována v několika studiích fáze II. U pacientů s relabujícím/refrakterním lymfomem z plášťových buněk byla celková míra odpovědi (ORR) 53 % s PFS ve 12. měsíci 40 %. U pacientů s agresivním lymfomem (většinou difuzní velký podtyp B-buněk) byla ORR 35 % s PFS po 12 měsících asi 25 %. Existuje také mnoho kazuistik pacientů, kteří dosáhli trvalé úplné odpovědi na lenalidomid poté, co selhaly četné režimy cytotoxické chemoterapie.

Většina klinických studií lenalidomidu u pacientů s aktivním lymfomem používala dávku 25 mg denně ve dnech 1-21 ve 28denním cyklu, což je dávkování doporučené pro aktivní mnohočetný myelom. Zatímco lenalidomid byl ve studiích s lymfomem dobře tolerován, dávka 25 mg je spojena s vysokým rizikem rozvoje cytopenií včetně neutropenie 3. stupně u 25–40 % pacientů a trombocytopenie u 12–20 %. Naše skupina uvedla, že nízká dávka lenalidomidu v dávce 10 mg denně (kontinuální dávkování) v kombinaci s týdenním dexamethasonem může být účinná u pacientů s aktivními relabujícími/refrakterními lymfomy nízkého stupně a lymfomy z plášťových buněk. Kontinuální dávka 10 mg denně se také používá při léčbě chronické lymfocytární leukémie/lymfomu malých lymfocytů.

Lenalidomid byl používán jako udržovací léčba u mnohočetného myelomu, ale s udržovací léčbou lenalidomidem u pacientů s lymfomem jsou omezené zkušenosti. Dvě velké klinické studie udržovací léčby lenalidomidem u pacientů s mnohočetným myelomem po ASCT prokázaly přínos u PFS oproti pozorování. Tyto studie používaly denní dávkování lenalidomidu 10 mg nebo 15 mg, které byly dobře tolerovány při dlouhodobém podávání.

Revlimid® (lenalidomid) je v současné době indikován k léčbě pacientů s anémií závislou na transfuzi v důsledku myelodysplastických syndromů s nízkým nebo středním rizikem spojeným s cytogenetickou abnormalitou delece 5q s nebo bez dalších cytogenetických abnormalit. Revlimid® je také schválen v kombinaci s dexamethasonem pro léčbu pacientů s mnohočetným myelomem, kteří podstoupili alespoň jednu předchozí terapii.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky hlášené během klinických studií s lenalidomidem v onkologických a neonkologických indikacích, bez ohledu na předpokládaný vztah ke zkoumané medikaci, zahrnují: anémii, neutropenii, trombocytopenii a pancytopenii, bolesti břicha, nauzeu, zvracení a průjem, dehydrataci, vyrážku, svědění, infekce, sepse, pneumonie, UTI, infekce horních cest dýchacích, fibrilace síní, městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, bolest na hrudi, slabost, hypotenze, hyperkalcémie, hyperglykémie, bolest zad, bolest kostí, generalizovaná bolest, závratě, změny duševního stavu, synkopa, selhání ledvin, dušnost, pleurální výpotek, plicní embolie, hluboká žilní trombóza, CVA, křeče, závratě, komprese míchy, synkopa, progrese onemocnění, blíže neurčená smrt a zlomeniny.

Kompletní a aktualizované nežádoucí účinky jsou k dispozici v brožuře Investigational Drug Brochure a v bezpečnostních dopisech IND.

Odůvodnění léčby v tomto nastavení:

Naše dříve publikovaná data a podobné studie z jiných institucí naznačují, že pacienti s PET pozitivními lézemi po záchranné chemoterapii a předchozí ASCT jsou na tom velmi špatně. V naší studii měli pacienti s reziduálními PET pozitivními lézemi před ASCT medián PFS 5 měsíců, přičemž pouze 7 % pacientů bez progrese za 12 měsíců po ASCT. Lze spekulovat, že pacienti s PET pozitivními lézemi před ASCT mají ve svých nádorech buňky lymfomu rezistentního na chemoterapii. Protože se mechanismus účinku lenalidomidu liší od tradiční cytotoxické chemoterapie, je použití této nové látky u této skupiny pacientů atraktivním konceptem. Imunomodulační vlastnosti lenalidomidu během udržovacího období 24 měsíců by mohly zlepšit celkový výsledek pacientů po ASCT. Protože existuje oprávněná obava, že by lenalidomid mohl způsobit závažné cytopenie při použití časně po ASCT, navrhli jsme podávat dávku 10 mg lenalidomidu denně s možností úpravy dávky na 5 mg denně podle dříve definovaných kritérií toxicity. Denní udržovací dávka lenalidomidu 10 mg byla použita u pacientů s mnohočetným myelomem po ASCT a zlepšeném PFS ve dvou velkých randomizovaných studiích.