肥満手術と反応性低血糖症

はじめに Geltrude Mingrone、Simona Panunzi、Andrea De Gaetano、Caterina Guidone、Celestino Pio Lombardi、Marco Raffaelli、Rocco Bellantone イタリア、ローマのカトリック大学の内科、外科、生物数学部門

2009 ～ 2010 年の国民健康栄養調査 (NHANES) から導き出されたグレード 2 および 3 の成人肥満 (BMI > 35 kg/m2) の全体的な有病率は 15% を超え、グレード 3 の肥満 (BMI > 40 kg/m2) が占めています。 6.3% (1)。 食事療法は短期的には適度に満足のいくものであり、長期的には、肥満の被験者が示す食事への順守がほとんどないため、体重の回復が事実上ルールとなっています. 実際、最近の研究 (2) では、さまざまな種類の食事が過体重および肥満の被験者 (BMI 25 から 40 kg/m2) の集団に割り当てられ、初期の体の 7% に相当する平均 6 kg でした。最初の 6 か月で体重が減少しましたが、1 年後には体重が回復し、2 年後には参加者の 31 ～ 37% だけが最初の体重の 5% を失いました。

肥満手術は、合併症を伴うグレード 3 またはグレード 2 の肥満の有効な治療法として長い間認識されてきました (3)。 1990 年代初頭の 10,000 人から 2003 年の 103,000 人 (4)。

肥満外科手術は、2型糖尿病の寛解を可能にし(5,6)、他のいくつかの重篤な合併症を改善します(7)。 肥満外科手術の中で、ルーアンイ胃バイパス術（RYGB）は、少なくとも米国ではすべての肥満手術の41％を占めることが示されました（8）. スリーブ状胃切除術 (SG) は、超肥満の患者に RYGB または十二指腸スイッチを伴う胆膵管転換を行う前の最初のステップとして考案されたものであり (9)、最近、新しい制限的肥満治療法として登場しました (10)。 SG は、RYGB 後に達成されたものと同様の減量を決定し (11)、腹腔鏡下で調整可能な胃バンディングを行った後の減量よりも大きいことが注目されました (12,13)​​。

反応性低血糖症は RYGB の後期合併症ですが、SG 後にも発生するようです。

RYGB の後、経口耐糖能試験 (OGTT) (14) または食事 (15,16) 後の早い段階でインスリン分泌が亢進し、その後の反応性低血糖の原因となる可能性があります。 RYGB 後の重度の低血糖の発生を強調する報告の数が増えており、神経糖減少症は膵島芽細胞症に起因すると考えられています (17-20)。 Roslin ら (21) は、72%、つまり 6 か月前に RYGB の手術を受けた 36 人の患者のうち 26 人が、OGTT (100 g のブドウ糖) の 2 時間後に反応性低血糖症を発症したことを発見しました。 ≤60 mg/dL、または 1 時間で 100 mg/dL の血清グルコース値の低下」.

RYGB と比較して、SG は反応性低血糖の発生がはるかに少ないようです。 3%、すなわち 31 人の患者のうち 1 人が手術後 6 週間で研究された (22)。

幸いなことに、RYGB 後の入院を必要とする重度の低血糖または関連症状の頻度はかなり低く、調整されたハザード比は実際、低血糖で 2.7、錯乱で 2.8、失神で 4.9、てんかんで 3.0、発作で 7.3 でした (23)。 5,040 人の手術者による全国登録に基づくコホート研究 (23)。

しかし、これまでRYGB後の低血糖の発生率を調査した前向き研究はなく、低血糖エピソードの発生率に関してSGの効果とRYGBの効果を比較するランダム化研究も行われていません。

本研究の主な目的は、RYGB または SG 後の低血糖の発生率を比較するために 1 年間のランダム化試験を実施することです。

研究目的

主な目的 この研究の主な目的は、SGが肥満手術後1年以内にRYGBに関して反応性低血糖を呈する患者の割合を減少させるかどうかを検証することです。

副次的な目的

• 肥満手術の血糖効果に対する OGTT 後に測定されたインスリン感受性とインスリン分泌の変化の相対的な寄与を定量化し、2 つの外科的治療に違いがあるかどうかを判断します。
• 治療が、体重、BMI、腹囲の減少、および DEXA によって評価される体組成、ならびに脂質プロファイルおよび心臓血管系の異常と関連しているかどうかを判断すること。
• 重度の低血糖または関連する症状（震え、発汗、めまいまたは立ちくらみ、錯乱、発話困難、衰弱、錯乱、失神、てんかん、発作）の発生を手術後 5 年以内に評価し、SG がその発生率を低下させるかどうかを判断すること。

実験計画 研究のエンドポイント

主要評価項目 研究の主要評価項目は、肥満手術後 1 年での反応性低血糖の発生率です。

二次エンドポイント

• OGTT 後に測定されたインスリン感受性とインスリン分泌の 1 年後の変化。
• 体重、BMI、腹囲、体組成、脂質プロファイル、心臓血管系の異常の 1 年後の変化。
• 手術後5年以内の重度の低血糖症または関連症状（震え、発汗、めまいまたは立ちくらみ、錯乱、発話困難、衰弱、錯乱、失神、てんかん、発作）の発生率。

実験計画 これは、SGが肥満手術後1年以内にRYGBに関して反応性低血糖の発生率を低下させるかどうかを調査するために設計された、単一中心の前向き制御ランダム化臨床試験です。

スクリーニング訪問の時点で、被験者はSGまたはRYGBのいずれかの外科的処置を受けるように無作為化されます。

研究計画図

学習計画の図は次のとおりです。

スクリーニング来院 (-18 週間) ベースライン来院 (-4 週間) フォローアップ来院 (+1 ヶ月) フォローアップ来院 (+3 ヶ月) フォローアップ来院 (+6 ヶ月) フォローアップ来院 (+9 ヶ月)フォローアップ訪問 (+12 か月) 書面によるインフォームド コンセント 人口統計学的データ 病歴および手術歴 身体検査† 身長体重、BMI 胴囲および股関節周囲径 DEXA 血圧および心拍数 ECG 臨床検査評価 OGTT 有害事象の記録 併用薬ボリュームと目的を含むサンプルを表 2 に示します。

学習期間

被験者は、スクリーニング訪問の時から外科手術の1年後まで研究され、4つの異なる段階を経ます。

• スクリーニング訪問（-18週）
• ベースライン訪問 (-4 週)
• 手術後の経過観察期間（1年、1、3、6、9、12ヶ月）
• 研究終了後のさらなる追跡期間 (4 年間)

スクリーニング訪問 -18週目に、適格な患者が特定され、書面によるインフォームドコンセントが得られます。 人口統計学的データ、人体測定、身体検査、病歴、併用薬、および選択基準に関連する変数に関する情報が収集されます。

基礎訪問 -週に、スクリーニング訪問の4人の患者は、ベースライン訪問のために戻るように求められ、無作為化にインフォームドコンセントを与えるように求められます。 研究のコンプライアンスは、スクリーニングおよびベースライン期間中に、予約への出席およびアンケートの完了を使用して評価されます。 ベースラインの人体測定値、体組成、血圧、および生化学的データ (空腹時血漿グルコース、糖化ヘモグロビン [HbA1c]、C-ペプチド、および血清インスリンのレベル、脂質プロファイルおよび経口ブドウ糖負荷試験) が測定されます。

フォローアップ期間 肥満手術の 1 か月後、および外科的治療の 1 年後までの 3 か月ごと (1、3、6、9、12 か月) に、ベースラインで収集されたすべての変数が記録され、OGTT が実行されます。 有害事象は、フォローアップ訪問ごとに記録されます。

研究の結論とさらなる追跡期間 研究の終了時に、結論フォームに記入し、外科的治療後 5 年まで患者を追跡します。

調査対象母集団

サンプルサイズ サンプルサイズは、以前の研究 (21) および (22) から導き出された反応性低血糖発生率の差の大きさに依存します。 この研究は、50％の低血糖の発生におけるより控えめな絶対差を検出するように設計されており、RYGBグループの発生率が70％であるのに対し、SGグループの発生率は20％であると予想されます。 この臨床試験で 0.05 の改善データ有意水準と 0.90 の検出力を検出するには、グループあたり 19 人の患者のサンプル サイズが必要です。 研究期間中の 25% の減少率を考慮すると、合計 50 人の被験者 (各グループで 25 人) が登録されます。

2012 年 11 月、倫理委員会は患者数を 120 人、各群 60 人に増やす修正案を承認した。 実際、より保守的な見積もりとして、反応性低血糖の発生率がそれぞれ70％と20％ではなく、RYGBで50％、SGで20％であることを考慮して、2つのグループ間のパーセント差を50％から30％に減らしました。 . このように、各アームに割り当てられる患者数は 50 人で、検出力は 90% です。 20% の減少率を考慮すると、各グループの患者数は 60 人になり、全体で 120 人になります。 CGM およびインスリン感受性と分泌の副次評価項目は、50 人の患者のサブセット (各グループ 25 人) で評価されますが、サンプル全体に拡張することもできます。

選択研究集団 患者は、ローマのカトリック大学の外来診療所および肥満の日帰り病院から募集されます。 この研究は、2000年に改訂されたように、国民保健省のガイドラインおよびヘルシンキ宣言に従って、上記機関の倫理委員会による改訂および承認の対象となります。 すべての参加者は、研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供します。 追加の書面によるインフォームドコンセントは、外科的処置の前に得られます。

包含基準 患者は、年齢が25〜65歳で、BMIが35（睡眠時無呼吸、重度の変形性関節症または膝関節炎、重度の高血圧などの合併症がある場合）から50 kg / m2であり、理解して遵守できる場合に適格です勉強の過程で。

除外基準

• -1型糖尿病または二次糖尿病の病歴;
• 以前の肥満手術;
• 精神障害などの病歴;
• 主要な心血管疾患;
• 主要な胃腸疾患;
• 主要な呼吸器疾患;
• ホルモン障害;
• 感染;
• 薬物中毒および/またはアルコール乱用の病歴;
• 内部悪性;
• 妊娠;
• 耐糖能異常;
• コンプライアンスが不十分であると疑われる、または確認された;
• インフォームドコンセント;少なくとも 2 回の初回説明会に参加しなかった場合、参加者は除外されます。

処理

外科的プログラム 無作為化から 1 か月以内に、患者は RYGB または SG を受けます。

Roux-en-Y 胃バイパス この腹腔鏡手術では、胃を 2 つの部分に分割します。 近位の小さな袋 (20 ～ 25 cc の容積) は、胃空腸吻合を介して残りの消化管に接続されますが、遠位の胃袋は取り残されますが、食物の通過からは除外されます。

Roux-en-Y タイプの再構成を伴う腸 - 腸吻合は、胆汁と膵液が胃 - 空腸接続から約 100 ～ 150 cm で栄養素と混合することを可能にします。

スリーブ胃切除術 腹腔鏡下 SG では、Latarjet 神経の反対側から始まる前庭部から大弯の胃の縦方向の切除を行い、最終的な胃の容積は約 100 mL です。

無作為化プロセス 患者への治療の自動動的割り当ては、Web ベースのソフトウェアを介して実行されます。 インターネットを介した無作為化手順は、一方ではランダムな割り当てを保証し、他方では考慮された 2 つの層別化要因である性別と年齢 (18 ～ 40 歳および 40 ～ 60 歳）。 このメカニズムには、Web に接続された任意のコンピューターからアクセスできます。ユーザーのデータ アクセス (ユーザー ID/パスワード) をクリアします。無作為化しようとしている被験者のスクリーニング番号をユーザーが指定する必要があります。包含/除外基準を検証し、階層化情報を取得します。最終的に被験者を治療に割り当て、対応する一意のランダム化番号を配信します。 この手順により、各層化セル間の処理の全体的なバランスが最適化されます。 割り当てアルゴリズムは、研究の責任ある統計学者によって検証されます。統計学者は、研究期間中、無作為化統計に継続的にアクセスできます。

中止および/または中止の基準

中止の基準:

• インフォームドコンセントの撤回
• 被験者は非協力的
• 研究責任者が判断した安全上の理由
• プロトコルへの不適合
• 誤った登録
• 腹腔鏡手術が不可能な方
• -治験責任医師が判断した併発疾患または降圧療法の調整を除いて、研究の結果を妨げる可能性のある投薬を必要とする状態
• -研究責任者が判断した手術による重篤な合併症のある被験者
• 採血が不可能な手術に伴う出血

被験者は、治験責任医師の裁量により、いつでも研究を中止することができます。 被験者はいつでも研究への参加を自由に中止できます。 研究を中止する被験者には、中止の理由を常に尋ねなければなりません。 可能であれば、それらは常に調査員によって見られ、評価されるべきです。 有害事象は、国の要件に従ってフォローアップされます。

被験者が研究への参加を中止した場合、その被験者の登録番号を別の被験者に発行することはできません。

有効性評価

スリーブ状胃切除術と Roux-en-Y 胃バイパス術の血糖コントロールへの効果を評価するために、次のパラメーターが考慮されます。

主要評価項目 主要評価項目：肥満手術後 1 年での反応性低血糖の発生率。

二次エンドポイント

• OGTT で測定したインスリン感受性とインスリン分泌の 1 年後の変化。
• 体重、BMI、腹囲、体組成、脂質プロファイルの1年での変化。
• 手術後5年以内の重度の低血糖症または関連症状（震え、発汗、めまいまたは立ちくらみ、錯乱、発話困難、衰弱、錯乱、失神、てんかん、発作）の発生率。

評価方法とタイミング

実験的研究の間、次の臨床評価が行われます。

1. 人口統計データ (第 18 週)

   • 生年月日
   • 性別
   • 民族性
2. 病歴および手術歴（-18週、-4週）

3. 人体測定 (-18 週、-4 週、1、3、6、9、12 か月)

   • 体重（朝、朝食前に下着姿でトイレに行った後、バランスビームスケールで0.1kg単位で測定されます）。
   • 身長（スタディオメーターを使用して0.5cm単位で測定されます）
   • 胴囲 (朝、朝食前に、足を約 25 ～ 30 cm 離して立った状態でトイレに行った後、外側肋骨弓の最も尾側の部分と腸骨稜の間の体幹の部分で測定されます。 測定者は患者のそばに立ち、下にある軟部組織を圧迫することなく、テープをぴったりとフィットさせます。 円周は、通常の呼気の終わりに、最も近い 0.5 cm まで測定されます。
   • ヒップ周囲（臀部の最大周囲として測定されます）
   • BMI (体重 (kg) / 身長 (m2) として計算されます)

4. 身体検査（-18週、-4週、1、3、6、9、12か月）

   • 一般の見かけ
   • 肌
   • 頭と首
   • リンパ節
   • 甲状腺
   • 心臓血管系
   • 呼吸器系
   • 腹部
   • 他の

5. 心血管パラメーター (-18 週、-4 週、1、3、6、9、12 か月)

   • 血圧
   • 心拍数 (血圧と心拍数は、15 分間の休憩後に座位で 2 回測定されます)
   • 心電図（安静時に記録。 肥満外科の標準ルーチンに準じて行われます。）

6. 生化学分析 (-18 週、-4 週、1、3、6、9、12 か月)

   • 空腹時血漿グルコース
   • 空腹時血漿インスリン
   • 空腹時血漿Cペプチド
   • HbA1c
   • 総コレステロール
   • HDLコレステロール
   • トリグリセリド
   • 血液学プロファイル
   • 化学パネル

7. 経口ブドウ糖負荷試験 (OGTT) (-18 週、1、3、6、9、および 12 か月)血液サンプルを採取します。 OGTT (75 g のグルコース) は最大 10 分で実行され、血液サンプルは -20、-5、5、10、20、30、40、60、80、100、120、140、160、および 180 分で取得されます。 OGTTの開始まで。 サンプルを冷やしたチューブに入れ、血漿を 20 分以内に分離し、-70 °C で保存します。

   分析方法 血漿グルコースは、グルコースオキシダーゼ法（ベックマン、フラートン、カリフォルニア州）によって測定される。 血漿インスリンは、１μＵ／ｍｌの感度および６．６％のアッセイ内ＣＶで微粒子酵素イムノアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ、カリフォルニア州パサデナ）によってアッセイされる。

   Ｃペプチドは、ラジオイムノアッセイ（ＭＹＲＩＡ；Ｔｅｃｈｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙ）によってアッセイされる：最小検出可能濃度＝１７ｐｍｏｌ／ｌおよびアッセイ間およびアッセイ内ＣＶは、それぞれ３．３〜５．７および４．６〜５．３である。

   数学的モデリング: 詳しく説明します。

8. DEXA 変数 (-4 週、6、9、および 12 か月) (体組成は DEXA (Lunar Prodigy) によって測定され、全​​体および局所 (体幹、腕、脚、骨盤) の脂肪量、除脂肪量、および骨量）

   • 全身骨密度
   • 除脂肪体重
   • 脂肪量
   • 体重体脂肪率
9. 併用薬（-18週、-4週、1、3、6、9、12か月）

安全性と許容度の評価と評価 外科的処置の安全性は、本書の他のセクションで説明されているタイミングと方法に従って、研究用に適切に設計された症例報告書に記録されたすべての情報を分析して、研究の最後に評価されます。プロトコル。

安全性を評価するための情報には、客観的な検査、手術に関連する患者の症状、有害事象の発生が含まれます。

安全性パラメーター 有害事象

臨床的忍容性は、患者によって報告された、または医学研究者によって観察された有害事象の発生を記録することによって評価されます。 外科的治療後に発生した有害事象は、症例報告書に記録する必要があります。

定義

有害事象（AE）とは、治療を受けた患者または臨床調査の対象者に発生した不都合な医学的出来事であり、必ずしもこの治療と因果関係があるわけではありません。 したがって、有害事象は、医薬品の使用に一時的に関連する、または外科的処置に関連する、好ましくない意図しない徴候、症状、または疾患である可能性があります。 ヒト臨床試験における薬物の使用中または使用の結果として、頻度または重症度が増加する、または性質が変化する既存の事象も、AE と見なされます。

重大な有害事象 (SAE) は、因果関係に関係なく、あらゆる有害事象として定義されます。

死亡につながった、生命を脅かす病気やけがにつながった、被験者の健康状態の深刻な悪化につながった、身体構造または身体機能の恒久的な障害をもたらした、入院または既存の治療の延長を必要とした入院は、身体構造または身体機能の恒久的な障害を防ぐための医学的または外科的介入につながります。

致命的な苦痛または致命的な死につながった。

重大な有害機器効果 (ADE) は、採用された機器 (特定のケースでは外科的処置) に関連する重大な有害事象であり、重大な有害事象に特徴的な結果のいずれかをもたらすか、または以下の場合にこれらの結果のいずれかにつながる可能性があります。適切な行動が取られなかったり、介入が行われなかったり、状況があまり好都合でない場合。

有害事象および機器の有害作用の報告手順 調査員が AE、SAE、または ADE の発生を特定した場合、調査員が事象を認識してから 24 時間以内に報告書に記入し、担当調査員にファックスで送信する必要があります。 このフォームは研究文書の一部になります。 致命的または生命を脅かす事象は、電話で調整調査官に直ちに報告する必要があります。 これらの予備報告書に続いて、24 時間以内に詳細な説明が行われます。これには、必要に応じて、必要に応じて、完成した SAE/ADE フォーム、病院の症例報告書のコピー、剖検報告書、およびその他の文書が含まれます。

最小限の情報には次のものが含まれている必要があります。

識別可能な被験者または患者 患者が受けた外科的治療の種類 識別可能な報告元 関連するすべての有害事象 使用されたすべての薬 研究中に発生した SAE/ADE のフォローアップ調査官の判断により、月。 調整する治験責任医師は、特定の有害事象が解決するまで追跡するよう要求する場合があります。

補足情報が利用可能な場合、調査員はフォローアップ SAE/ADE レポート フォームに記入し、24 時間以内に調整調査員に送付する必要があります。

ファックスで送信したら、SAE/ADE フォームと添付文書を調査員ファイルの SAE/ADE セクションに入れる必要があります。 SAE/ADE に関する補足情報を送信する必要がある場合は、「フォローアップ レポート」とマークされた SAE/ADE フォームを使用する必要があります。

重大な有害事象が被験者の安全性または研究の実施に影響を与える可能性がある場合、調整する研究者は倫理委員会に通知する必要があります。

さらに、治験責任医師は、治験中に発生したすべての重篤な有害事象および重篤なデバイスの影響について、すべての臨床治験責任医師に書面で通知する責任があります。 この情報は、認識されたリスクに基づいて臨床研究者に送信されます。

元の文書への直接アクセス 治験責任医師は、国の規制当局、および独立倫理委員会によって設計されたスタッフ、または治験責任医師を調整することによって、登録された患者によって署名されたインフォームドコンセントを含む、完全な元の書類への直接アクセス、およびその検証を許可する必要があります。またはその法定代理人、および臨床記録または外来登録簿によって。 この文書に直接アクセスできる人は、適用法に従って、患者の身元と調整調査官の所有物であるすべての情報を維持するために、すべての合理的な予防措置を講じる必要があります。

品質保証手順 本研究の組織、監視および品質保証は、調整調査官の責任下にある。

臨床モニタリング 臨床モニタリングは、調整調査官によって割り当てられた有資格者によって実施され、ISO 規格 14155-1 のガイドラインに従って実施されます。 さらに、監視活動には、CRF が正しく記入されていることの検証、および該当する場合は、ソース文書と無作為化手順に使用される電子的に保存されたデータとの間の整合性が含まれます。 調整役の研究者は、外科的および医学的技術とCRFの充填に関する研究に携わる個人のための実践的なトレーニングを確実にします。

データのレビューと監査 データのレビューと監査は、調整調査官によって割り当てられた有資格者によって実施されます。

CRF は定期的に見直されます。 研究の資金調達 本研究には資金提供が予定されていないため、経済的側面を考慮に入れる必要はありません。

表 1 身体検査中に記録され、DEXA に含まれる変数

身体検査 外見全般 皮膚 頭頸部 リンパ節 甲状腺 心血管系 呼吸器系 腹部 併用薬 その他 DEXA 全身骨塩密度 除脂肪体重 脂肪量 体重パーセント 体脂肪