减肥手术和反应性低血糖

简介 Geltrude Mingrone、Simona Panunzi、Andrea De Gaetano、Caterina Guidone、Celestino Pio Lombardi、Marco Raffaelli、Rocco Bellantone 意大利罗马天主教大学内科、外科和生物数学系

根据 2009-2010 年国家健康和营养检查调查 (NHANES) 得出的 2 级和 3 级成人肥胖症 (BMI > 35 kg/m2) 的总体患病率超过 15%，而 3 级肥胖症 (BMI > 40 kg/m2) 占6.3% (1)。 饮食方法在短期内适度令人满意，并且由于肥胖受试者表现出对饮食的依从性很少，因此从长远来看体重恢复实际上是规律。 事实上，在最近的一项研究 (2) 中，不同类型的饮食被分配给超重和肥胖受试者（BMI 从 25 到 40 kg/m2），平均 6 kg，相当于初始体重的 7%体重在前 6 个月内减轻，但 1 年后体重又恢复了，在 2 年时，只有 31-37% 的参与者减掉了初始体重的 5%。

长期以来，减肥手术一直被认为是治疗与并发症相关的 3 级或 2 级肥胖的有效方法 (3)，因此，美国的减肥手术数量从大约1990 年代初的 10,000 人增加到 2003 年的 103,000 人 (4)。

减肥手术可以缓解 2 型糖尿病 (5,6)，同时改善其他几种严重的合并症 (7)。 在减肥手术中，roux-en-y 胃旁路术 (RYGB) 至少在美国占所有减肥手术的 41% (8)。 袖状胃切除术 (SG) 被认为是对超肥胖患者进行 RYGB 或十二指肠转位胆胰分流术 (9) 之前的第一步，最近已成为一种新的限制性减肥手术 (10)。 注意到 SG 确定的体重减轻与 RYGB 后实现的体重减轻相似 (11)，但大于腹腔镜可调节胃束带后的体重减轻 (12,13)​​。

反应性低血糖是 RYGB 的晚期并发症，尽管它似乎也发生在 SG 之后。

RYGB 胰岛素分泌在口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) (14) 或进餐 (15,16) 后早期增强，这可能解释了后来的反应性低血糖。 越来越多的报告强调了 RYGB 后严重低血糖的发生，包括归因于成骨细胞增多症的神经低血糖症 (17-20)。 Roslin 等人 (21) 发现 72%，即 6 个月前接受 RYGB 手术的 36 名患者中有 26 名在 OGTT（100 克葡萄糖）后 2 小时出现反应性低血糖，OGTT 被定义为“绝对血糖水平≤60 mg/dL，或1小时内血糖水平下降100 mg/dL”。

与 RYGB 相比，SG 似乎具有低得多的反应性低血糖发生率，约。 3%，即在手术后 6 周接受研究的 31 名患者中有 1 名 (22)。

幸运的是，RYGB 后严重低血糖或相关症状需要住院治疗的频率非常低，调整后的风险比实际上低血糖为 2.7，意识模糊为 2.8，晕厥为 4.9，癫痫为 3.0，癫痫发作为 7.3 (23)基于 5,040 名手术者的国家登记处的队列研究 (23)。

然而，到目前为止，还没有前瞻性研究调查 RYGB 后低血糖的发生率，也没有进行随机研究来比较 SG 和 RYGB 在低血糖发作发生率方面的影响。

本研究的主要目的是进行为期 1 年的随机试验，以比较 RYGB 或 SG 后低血糖的发生率。

学习目标

主要目的 该研究的主要目的是验证 SG 是否能降低减肥手术后 1 年内出现与 RYGB 相关的反应性低血糖患者的百分比。

次要目标

• 量化 OGTT 后测得的胰岛素敏感性和胰岛素分泌变化对减肥手术血糖影响的相对贡献，并确定两种手术治疗之间是否存在差异。
• 确定治疗是否与体重、BMI 和腹围减少以及身体成分（通过 DEXA 评估）以及血脂和心血管系统异常相关。
• 评估术后 5 年内严重低血糖或相关症状（颤抖、出汗、头晕或头晕、意识模糊、说话困难、虚弱、意识模糊、晕厥、癫痫、癫痫发作）的发生情况，并确定 SG 是否降低其发生率。

实验设计研究终点

主要终点 该研究的主要终点是减肥手术后 1 年的反应性低血糖发生率。

次要终点

• OGTT 后测量的 1 年胰岛素敏感性和胰岛素分泌的变化。
• 体重、BMI、腹围、身体成分、血脂和心血管系统异常在 1 年时的变化。
• 术后 5 年内严重低血糖或相关症状（颤抖、出汗、头晕或头晕、意识模糊、说话困难、虚弱、意识模糊、晕厥、癫痫、抽搐）的发生率。

实验计划 这是一项单中心前瞻性对照随机临床试验，旨在研究 SG 是否能降低减肥手术后 1 年内与 RYGB 相关的反应性低血糖的发生率。

在筛选访视时，受试者将被随机分配接受 SG 或 RYGB 外科手术。

研究设计图

学习计划图如下：

筛选访问（-18 周） 基线访问（-4 周） 后续访问（+1 个月） 后续访问（+3 个月） 后续访问（+6 个月） 后续访问（+9 个月）随访访问（+12 个月） 书面知情同意 人口统计数据 医疗和手术史 身体检查† 身高体重、BMI 腰围和臀围 DEXA 血压和心率 ECG 实验室评估 OGTT 不良事件记录伴随用药 所有计划血液概览表 2 中提供了样品，包括体积和用途。

学习时间

从筛选访问到手术后 1 年，将对受试者进行研究，并将经历四个不同的阶段：

• 筛选访问（第-18周）
• 基线访问（第-4周）
• 手术治疗后的随访期（持续 1 年，第 1、3、6、9、12 个月）
• 研究结束后的进一步随访期（持续 4 年）

筛选访问 在第-18周，确定符合条件的患者并获得书面知情同意书。 收集人口统计学数据、人体测量指标、体格检查以及有关病史、合并用药和与纳入标准相关的变量的信息。

基础访视 在第-4 周，将要求接受筛选访视的患者返回基线访视，并要求他们对随机化给予知情同意。 将在筛选和基线期间使用出席预约和完成问卷来评估研究依从性。 测量基线人体测量指标、身体成分、血压和生化数据（空腹血糖水平、糖化血红蛋白 [HbA1c]、C 肽和血清胰岛素、脂质谱和口服葡萄糖耐量试验）。

随访期 减肥手术后一个月和手术治疗后每 3 个月直至 1 年（第 1、3、6、9、12 个月）将记录所有收集的基线变量并执行 OGTT。 每次随访时都会记录不良事件。

研究结论和进一步的随访期 在研究结束时，将填写一份结论表，患者将在手术治疗后随访 5 年。

研究人群

样本量 样本量取决于先前研究 (21) 和 (22) 中得出的反应性低血糖发生率差异的大小。 该研究旨在检测低血糖发生率的更保守绝对差异 50%，预计 RYGB 组的发生率为 70%，而 SG 组的发生率为 20%。 该临床试验需要每组 19 名患者的样本量才能检测到 0.05 的改善数据显着性水平和 0.90 的功效。 考虑到研究过程中 25% 的流失率，将招收总共 50 名受试者（每组 25 名）。

伦理委员会于 2012 年 11 月批准了将患者人数增加到 120 人（每组 60 人）的修正案。 事实上，对于更保守的估计，考虑到反应性低血糖的发生率在 RYGB 中为 50%，在 SG 中为 20%，而不是分别为 70% 和 20%，我们已将两组之间的百分比差异从 50% 减少到 30% . 这样，每组分配的患者数量为 50，功效为 90%。 考虑到 20% 的流失率，每组的患者人数将为 60 人，因此总共有 120 人。 CGM 和胰岛素敏感性和分泌的次要终点在 50 名患者的子集中进行评估，每组 25 名，但也可以扩展到整个样本。

选择研究人群患者将从意大利罗马天主教大学的门诊诊所和日间肥胖医院招募。 该研究将根据国家卫生部的指南和 2000 年修订的赫尔辛基宣言，经上述机构的伦理委员会修改和批准。 所有参与者都将提供书面知情同意书以参与该研究。 在外科手术之前将获得额外的书面知情同意书。

纳入标准 年龄在 25 至 65 岁之间、体重指数为 35（存在睡眠呼吸暂停、严重髋关节炎或膝关节炎、严重高血压等并发症）至 50 kg/m2 且能够理解和遵守的患者符合条件与学习过程。

排除标准

• 1 型糖尿病或继发性糖尿病病史；
• 先前的减肥手术；
• 精神障碍等医疗问题史；
• 重大心血管疾病；
• 重大胃肠道疾病；
• 主要呼吸道疾病；
• 荷尔蒙失调;
• 感染;
• 吸毒和/或酗酒史；
• 内部恶性肿瘤；
• 怀孕;
• 葡萄糖耐量受损；
• 怀疑或确认依从性不佳；
• 知情同意；如果参与者没有参加至少 2 次初始信息访问，他们将被排除在外。

治疗

手术方案 在随机分组后 1 个月内，患者将接受 RYGB 或 SG。

Roux-en-Y 胃旁路手术 这种腹腔镜手术包括将胃分成两部分。 近端较小的胃袋（20-25 cc 体积）通过胃空肠吻合与胃肠道的其余部分相连，而远端胃袋留在后面但不包括在食物运输中。

肠-肠吻合术采用 Roux-en-Y 型重建，可使胆汁和胰液在距离胃-空肠连接处约 100-150 厘米处与营养物质混合。

袖状胃切除术 腹腔镜 SG 涉及从胃窦开始在大曲率上纵向切除 Latarjet 神经，直至 His 角。最终胃体积约为 100 mL。

随机化过程 将通过基于网络的软件对患者进行自动动态分配治疗。 通过互联网进行的随机化程序是一种自动且灵活的机制，一方面保证随机分配，另一方面减少两个治疗组在两个考虑的分层因素（性别和年龄（18-40 岁和 40-60 岁）上的不平衡). 可以从任何联网的计算机访问该机制；它清除了用户的数据访问权限（用户名/密码）；它要求用户指定要随机化的受试者的筛选编号；验证纳入/排除标准并获取分层信息；它最终将受试者分配给治疗，并提供相应的唯一随机数。 该程序优化了每个分层单元之间处理的整体平衡。 分配算法将由负责研究的统计学家验证，他们将在整个研究期间持续访问随机化统计数据。

停药和/或停药的标准

停药标准：

• 撤销知情同意
• 对象不合作
• 主要研究者判断的安全原因
• 不遵守协议
• 注册错误
• 无法进行腹腔镜手术的受试者
• 需要药物治疗的情况可能会干扰研究的结果，除了由主要研究者判断的并发疾病或调整抗高血压治疗的情况
• 由主要研究者判断因手术导致严重并发症的受试者
• 与手术相关的出血导致无法抽血

根据研究者的判断，受试者可以随时中止研究。 受试者可以随时中止参与研究。 应始终询问中断研究的受试者中断的原因。 如果可能，应始终由调查人员查看和评估它们。 不良事件将按国家要求进行随访。

如果一个受试者停止参与研究，那么他的注册号不能发给另一个受试者。

疗效评价

为了评估袖状胃切除术与 Roux-en-Y 胃旁路手术对血糖控制的影响，将考虑以下参数：

主要终点 主要终点：减肥手术后 1 年反应性低血糖的发生率。

次要终点

• 通过 OGTT 测量的 1 年胰岛素敏感性和胰岛素分泌的变化。
• 1 年时体重、BMI、腹围、身体成分和血脂状况的变化。
• 术后 5 年内严重低血糖或相关症状（颤抖、出汗、头晕或头晕、意识模糊、说话困难、虚弱、意识模糊、晕厥、癫痫、抽搐）的发生率。

评估方法和时间

在实验研究期间，将进行以下临床评估：

1. 人口统计数据（第-18周）

   • 出生日期
   • 性别
   • 种族
2. 医疗和手术史（第-18周，第-4周）

3. 人体测量（第 -18 周、第 -4 周、第 1、3、6、9 和 12 个月）

   • 体重（将在早餐前穿着内衣如厕后在平衡梁秤上测量，精确到 0.1 公斤）。
   • 身高（使用测距仪测量，精确到 0.5 厘米）
   • 腰围（在早上早餐前，如厕后站立，双脚分开约25-30厘米，在外侧肋弓最尾端与髂嵴之间的躯干中线处测量腰围。 测量者将站在个体旁边并紧贴胶带，不要挤压任何下面的软组织。 在正常呼气结束时，将测量周长，精确到 0.5 厘米。
   • 臀围（将测量为臀部的最大周长）
   • BMI（将计算为体重（kg）/身高（m2））

4. 体格检查（第-18周、第-4周、第1、3、6、9和12个月）

   • 总体外观
   • 皮肤
   • 头部和颈部
   • 淋巴结
   • 甲状腺
   • 心血管系统
   • 呼吸系统
   • 腹部
   • 其他

5. 心血管参数（第 -18 周、第 -4 周、第 1、3、6、9 和 12 个月）

   • 血压
   • 心率（休息15分钟后，坐姿测量血压和心率，一式两份）
   • 心电图（在静息状态下记录。 它将根据减肥手术的标准程序进行）

6. 生化分析（第-18周、第-4周、第1、3、6、9和12个月）

   • 空腹血糖
   • 空腹血浆胰岛素
   • 空腹血浆C肽
   • 糖化血红蛋白
   • 总胆固醇
   • 高密度脂蛋白胆固醇
   • 甘油三酯
   • 血液学概况
   • 化学面板

7. 口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)（第 -18 周，第 1、3、6、9 和 12 个月） 上午 8:00-9:00，禁食 12 小时后，将一根静脉导管插入一侧肘前静脉抽取血液样本。 OGTT（75 克葡萄糖）最多在 10 分钟内进行，并在相对的 -20、-5、5、10、20、30、40、60、80、100、120、140、160 和 180 分钟获取血样到 OGTT 的开始。 样品置于冷冻管中，血浆在 20 分钟内分离并储存在 -70°C。

   分析方法血浆葡萄糖将通过葡萄糖氧化酶法(Beckman，Fullerton，CA)测量。 将通过微粒酶免疫测定法（Abbott, Pasadena, CA）测定血浆胰岛素，灵敏度为 1 μU/ml，测定内 CV 为 6.6%。

   C 肽将通过放射免疫测定法（MYRIA；Technogenetics，米兰，意大利）进行测定：最小可检测浓度 = 17 pmol/l，测定间和测定内 CV 分别为 3.3-5.7 和 4.6 -5.3。

   数学建模：待细化。

8. DEXA 变量（第 -4 周、第 6、9 和 12 个月）（身体成分由 DEXA (Lunar Prodigy) 测量，它提供总体和区域（躯干、手臂、腿、骨盆）脂肪量、无脂肪量和骨量）

   • 全身骨矿物质密度
   • 瘦体重
   • 脂肪量
   • 身体脂肪百分比
9. 合并用药（第 -18 周、第 -4 周、第 1、3、6、9 和 12 个月）

安全性和耐受性评估和评估 手术程序的安全性将在研究结束时根据本节其他部分所述的时间和方式分析为研究适当设计的病例报告表中记录的所有信息进行评估协议。

评估安全性的信息将包括：客观检查、患者与手术相关的症状、不良事件的发生。

安全参数 不良事件

临床耐受性将通过记录患者报告或医学研究者观察到的不良事件的发生来评估。 手术治疗后发生的任何不良事件都必须记录在病例报告表中。

定义

不良事件 (AE) 是在接受治疗的患者或临床研究受试者中发生的任何不良医学事件，并且不一定与该治疗有因果关系。 因此，AE 可以是任何不利和意外的体征、症状或疾病，暂时与药品的使用相关，或与外科手术相关。 在人类临床试验中使用药物期间或由于使用药物而导致频率或严重程度增加或性质发生变化的既往事件也将被视为 AE。

严重不良事件 (SAE) 定义为任何不良事件，无论其因果关系如何

导致死亡， 导致受试者的健康状况严重恶化，导致危及生命的疾病或伤害， 导致身体结构或身体功能的永久性损伤， 需要住院治疗或延长现有的住院，导致医疗或手术干预，以防止对身体结构或身体功能造成永久性损害。

导致致命的痛苦或致命的死亡。

严重的器械不良反应 (ADE) 是与所采用的器械（在特定情况下为外科手术）相关的严重不良事件，它会导致严重不良事件的任何后果特征，或者可能导致任何这些后果，如果没有采取适当的行动或没有进行干预，或者情况不太合适。

不良事件和器械不良影响报告程序 如果研究者确定发生了 AE、SAE 或 ADE 报告表，则必须在研究者得知事件后 24 小时内完成并通过传真发送给协调研究者。 此表格将成为研究文件的一部分。 应立即通过电话向协调调查员报告任何致命或危及生命的事件。 这些初步报告将在 24 小时内提供详细说明，其中包括完整的 SAE/ADE 表格、医院病例报告副本、尸检报告和其他文件（如有要求和适用）。

最少的信息应包括：

可识别的受试者或患者 患者接受的手术治疗类型 可识别的报告来源 所有相关的不良事件 所有使用的药物 研究期间发生的 SAE/ADE 的随访将持续到令人满意的解决或稳定，最多六次个月，根据调查员的判断。 协调调查员可能会要求跟踪某些不良事件直至解决。

如果/当补充信息可用时，研究者必须填写后续 SAE/ADE 报告表，并在 24 小时内交付给协调研究者。

传真后，SAE/ADE 表格和随附文件应放入研究者档案的 SAE/ADE 部分。 如果必须发送有关 SAE/ADE 的补充信息，则必须使用标记为“后续报告”的 SAE/ADE 表格。

如果严重不良事件可能影响受试者的安全或研究的进行，协调研究者必须通知伦理委员会。

此外，协调调查员有责任以书面形式通知所有临床调查员有关研究期间发生的所有严重不良事件和所有严重不良设备影响。 该信息应根据感知到的风险发送给临床研究人员。

直接访问原始文件 研究者必须允许国家监管机构和独立伦理委员会指定的工作人员或协调研究者直接访问完整的原始文件 - 及其验证 - 包括知情同意书，由登记患者签署或其法定代表，以及临床记录或门诊登记。 可直接访问此文件的人员必须采取所有合理的预防措施，以根据适用法律维护患者身份和所有属于协调调查员财产的信息。

质量保证程序 本研究的组织、监测和质量保证将由协调研究者负责。

临床监测临床监测将由协调研究者指派的合格人员进行，并将根据 ISO 标准 14155-1 的指南进行。 此外，监控活动将包括验证 CRF 的正确填写，以及在适用时验证源文件与用于随机化程序的电子存储数据之间的一致性。 协调研究者将确保对参与研究的人员进行手术和医疗技术以及填写 CRF 的实践培训。

数据审查和审计数据审查和审计将由协调研究者指派的合格人员进行。

将定期审查 CRF。 研究经费 不必考虑任何财务方面的问题，因为目前的研究预计没有经费。

表 1 体格检查时记录并纳入 DEXA 的变量

身体检查 一般外观 皮肤 头颈部 淋巴结 甲状腺 心血管系统 呼吸系统 腹部 伴随用药 其他 DEXA 全身骨矿物质密度 瘦体重 脂肪量 体脂重量百分比