Chirurgia bariatrica e ipoglicemia reattiva

INTRODUZIONE Geltrude Mingrone,Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli,Rocco Bellantone Dipartimenti di Medicina Interna, Chirurgia e Biomatematica dell'Università Cattolica di Roma, Italia

La prevalenza complessiva dell'obesità adulta di grado 2 e 3 (BMI> 35 kg/m2) derivata dal National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2009-2010 superava il 15% e l'obesità di grado 3 (BMI > 40 kg/m2) rappresentava 6,3% (1). L'approccio dietetico è modestamente soddisfacente nel breve periodo e il recupero ponderale è praticamente la regola nel lungo periodo in conseguenza della scarsa aderenza alla dieta dimostrata dai soggetti obesi. Infatti, in un recente studio (2) dove sono state assegnate diverse tipologie di diete ad una popolazione di soggetti in sovrappeso e obesi (BMI da 25 a 40 kg/m2), una media di 6 kg, corrispondente al 7% della massa corporea iniziale peso, è stato perso nei primi 6 mesi, ma il peso è stato riguadagnato dopo 1 anno ea 2 anni, solo il 31-37% dei partecipanti aveva perso il 5% del proprio peso iniziale.

La chirurgia bariatrica è da tempo riconosciuta come un trattamento efficace per l'obesità di grado 3 o 2 associata a complicanze (3) e, di conseguenza, il numero di operazioni bariatriche negli Stati Uniti sta crescendo nel tempo da ca. 10.000 nei primi anni '90 a 103.000 nel 2003 (4).

La chirurgia bariatrica consente la remissione del diabete di tipo 2 (5,6) migliorando al tempo stesso molte altre gravi comorbilità (7). Tra le procedure chirurgiche bariatriche, il bypass gastrico roux-en-y (RYGB) ha dimostrato di rappresentare il 41% di tutte le operazioni bariatriche almeno negli Stati Uniti (8). La sleeve gastrectomy (SG), concepita come il primo passo prima di eseguire un RYGB o una diversione biliopancreatica con switch duodenale in pazienti super-obesi (9), è recentemente emersa come una nuova procedura bariatrica restrittiva (10). Si è notato che SG determina una perdita di peso simile a quella ottenuta dopo RYGB (11) e maggiore di quella che segue il bendaggio gastrico regolabile laparoscopico (12,13).

L'ipoglicemia reattiva è una complicanza tardiva della RYGB sebbene sembri verificarsi anche dopo la SG.

Dopo il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT) (14) o un pasto (15,16) la secrezione di insulina dopo RYGB è aumentata e potrebbe spiegare la successiva ipoglicemia reattiva. Un numero crescente di segnalazioni evidenzia l'insorgenza di grave ipoglicemia dopo RYGB inclusa la neuroglicopenia attribuita a nesidioblastosi (17-20). Roslin et al (21) hanno trovato che il 72%, cioè 26 su 36 pazienti operati di RYGB 6 mesi prima, avevano ipoglicemia reattiva a 2 ore dopo un OGTT (100 g di glucosio), che è stato definito come "un livello assoluto di glucosio nel siero ≤60 mg/dL, o un calo di 100 mg/dL nel livello di glucosio nel siero in 1 h".

Rispetto a RYGB, SG sembra avere un'incidenza molto inferiore di ipoglicemia reattiva, ca. 3%, ovvero 1 paziente su 31 studiato a 6 settimane dall'intervento (22).

Fortunatamente, la frequenza di ipoglicemia grave o sintomi correlati che richiedono il ricovero in ospedale dopo RYGB è piuttosto bassa, gli hazard ratio aggiustati erano infatti 2,7 per ipoglicemia, 2,8 per confusione, 4,9 per sincope, 3,0 per epilessia e 7,3 per convulsioni (23) in uno studio svedese studio di coorte basato sui registri nazionali con 5.040 persone operate (23).

Tuttavia, fino ad ora nessuno studio prospettico ha indagato l'incidenza dell'ipoglicemia dopo RYGB né sono stati intrapresi studi randomizzati per confrontare l'effetto di SG con quello di RYGB in termini di incidenza di episodi ipoglicemici.

Lo scopo principale del presente studio è condurre uno studio randomizzato di 1 anno per confrontare l'incidenza di ipoglicemia dopo RYGB o SG.

OBIETTIVO DI STUDIO

Obiettivo primario L'obiettivo primario dello studio è verificare se SG diminuisca la percentuale di pazienti che presentano ipoglicemia reattiva rispetto a RYGB entro 1 anno dall'intervento bariatrico.

Obiettivi secondari

• Quantificare il contributo relativo dei cambiamenti nella sensibilità all'insulina e nella secrezione di insulina misurati dopo un OGTT all'effetto glicemico della chirurgia bariatrica e determinare se esistono differenze tra i due trattamenti chirurgici.
• Determinare se il trattamento è associato alla perdita di peso corporeo, BMI e circonferenza addominale e alla composizione corporea, valutata mediante DEXA, nonché al profilo lipidico e alle anomalie del sistema cardiovascolare.
• Per valutare l'insorgenza di grave ipoglicemia o sintomi correlati (tremori, sudorazione, vertigini o stordimento, confusione, difficoltà a parlare, debolezza, confusione, sincope, epilessia, convulsioni) entro 5 anni dall'operazione e determinare se la SG ne riduce l'incidenza.

DISEGNO SPERIMENTALE Punti finali dello studio

Endpoint primario L'endpoint primario dello studio è l'incidenza di ipoglicemia reattiva a 1 anno dall'intervento bariatrico.

End point secondari

• Cambiamenti a 1 anno di sensibilità all'insulina e secrezione di insulina misurata dopo un OGTT.
• Variazioni a 1 anno di peso corporeo, BMI, circonferenza addominale, composizione corporea, profilo lipidico e anomalie del sistema cardiovascolare.
• l'incidenza di grave ipoglicemia o sintomi correlati (tremori, sudorazione, vertigini o stordimento, confusione, difficoltà a parlare, debolezza, confusione, sincope, epilessia, convulsioni) entro 5 anni dopo l'operazione.

Piano sperimentale Questo è uno studio clinico randomizzato controllato prospettico monocentrico progettato per indagare se la SG riduce l'incidenza di ipoglicemia reattiva rispetto a RYGB entro 1 anno dall'intervento bariatrico.

Al momento della visita di Screening i soggetti saranno randomizzati per essere sottoposti alla procedura chirurgica SG o RYGB.

Diagramma di progettazione dello studio

Lo schema del piano di studio è il seguente:

Visita di screening (-18 settimane) Visita basale (-4 settimane) Visita di follow-up (+1 mese) Visita di follow-up (+3 mesi) Visita di follow-up (+6 mesi) Visita di follow-up (+9 mesi) Visita di follow-up (+12 mesi) Consenso informato scritto Dati demografici Anamnesi medica e chirurgica Esame fisico† Altezza Peso, BMI Circonferenza vita e fianchi DEXA Pressione arteriosa e frequenza cardiaca Valutazioni di laboratorio ECG OGTT Registrazione eventi avversi farmaci concomitanti Una panoramica di tutto il sangue pianificato i campioni, compresi i volumi e lo scopo, sono forniti nella Tabella 2.

Durata dello studio

I soggetti saranno studiati dal momento della visita di screening a 1 anno dopo la procedura chirurgica e saranno sottoposti a quattro fasi distinte:

• Visita di screening (settimana -18)
• Visita di riferimento (settimana -4)
• Un periodo di follow-up dopo il trattamento chirurgico (1 anno di durata, mese 1, 3, 6, 9, 12)
• Un ulteriore periodo di follow-up dopo la conclusione dello studio (4 anni di durata)

Visita di screening Alla settimana -18, i pazienti idonei vengono identificati e viene ottenuto il consenso informato scritto. Vengono raccolti i dati demografici, le misure antropometriche, l'esame fisico e le informazioni sull'anamnesi, sui farmaci concomitanti e sulle variabili relative ai criteri di inclusione.

Visita basale Alla settimana -4 ai pazienti alla visita di screening verrà chiesto di tornare per la visita di riferimento e verrà chiesto loro di dare il proprio consenso informato alla randomizzazione. La conformità allo studio sarà valutata durante i periodi di screening e basale utilizzando la partecipazione agli appuntamenti e il completamento dei questionari. Vengono misurate le misure antropometriche di base, la composizione corporea, la pressione sanguigna e i dati biochimici (livelli di glicemia plasmatica a digiuno, emoglobina glicata [HbA1c], peptide C e insulina sierica, profilo lipidico e test di tolleranza al glucosio orale).

Periodo di follow-up Un mese dopo la chirurgia bariatrica e ogni 3 mesi fino a 1 anno dopo il trattamento chirurgico (mese 1, 3, 6, 9, 12) verranno registrate tutte le variabili raccolte al basale e verrà eseguito un OGTT. Gli eventi avversi saranno registrati ad ogni visita di follow-up.

Conclusione dello studio e ulteriore periodo di follow-up Al termine dello studio verrà compilato un modulo di conclusione ei pazienti verranno seguiti fino a 5 anni dopo il trattamento chirurgico.

POPOLAZIONE DI STUDIO

Dimensione del campione La dimensione del campione dipende dall'entità della differenza nell'incidenza dell'ipoglicemia reattiva derivata da studi precedenti (21) e (22). Lo studio è progettato per rilevare una differenza assoluta più conservativa nel verificarsi di ipoglicemia del 50%, prevedendo un'incidenza del 70% nel gruppo RYGB rispetto a un'incidenza del 20% nel gruppo SG. Per questo studio clinico sarebbe necessaria una dimensione del campione di 19 pazienti per gruppo per rilevare un livello di significatività dei dati di miglioramento di 0,05 e una potenza di 0,90. Considerando un tasso di abbandono del 25% nel corso dello studio, verranno arruolati un totale di 50 soggetti (25 per ciascun gruppo).

Un emendamento per aumentare il numero di pazienti a 120, 60 per braccio, è stato approvato dal Comitato Etico nel novembre 2012. Per una stima più conservativa infatti, abbiamo ridotto la differenza percentuale tra i due gruppi dal 50% al 30% considerando che l'incidenza dell'ipoglicemia reattiva è del 50% in RYGB e del 20% in SG invece che rispettivamente del 70% e del 20% . In questo modo il numero di pazienti da allocare in ciascun braccio è 50 con una potenza del 90%. Considerando un tasso di abbandono del 20% il numero di pazienti in ciascun gruppo sarà di 60 e, quindi, complessivamente 120. Gli endpoint secondari per CGM e sensibilità e secrezione insulinica sono valutati in un sottogruppo di 50 pazienti, 25 in ciascun gruppo, ma possono anche essere estesi all'intero campione.

Popolazione dello studio di selezione I pazienti saranno reclutati dagli Ambulatori e Day Hospital dell'Obesità dell'Università Cattolica di Roma, Italia. Lo studio sarà soggetto a revisione e approvazione da parte del Comitato Etico della suddetta istituzione in conformità con le linee guida del Ministero della Salute Nazionale e la Dichiarazione di Helsinki, come rivista nel 2000. Tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto per partecipare allo studio. Prima della procedura chirurgica sarà ottenuto un ulteriore consenso informato scritto.

Criteri di inclusione I pazienti sono eleggibili se di età compresa tra 25 e 65 anni, hanno un indice di massa corporea compreso tra 35 (in presenza di complicanze come apnea notturna, grave coxartrite o gonartrite, grave ipertensione) e sono in grado di comprendere e rispettare con il processo di studio.

Criteri di esclusione

• Storia di diabete di tipo 1 o diabete secondario;
• Precedente chirurgia bariatrica;
• Storia di problemi medici come menomazione mentale;
• Principali malattie cardiovascolari;
• Malattia gastrointestinale maggiore;
• Malattia respiratoria maggiore;
• disturbi ormonali;
• Infezione;
• Storia di tossicodipendenza e/o abuso di alcol;
• malignità interna;
• Gravidanza;
• Alterata tolleranza al glucosio;
• Scarsa compliance sospetta o confermata;
• Consensi informati; I partecipanti saranno esclusi se non avranno partecipato ad almeno 2 visite informative iniziali.

TRATTAMENTO

Programma chirurgico Entro 1 mese dalla randomizzazione i pazienti saranno sottoposti a RYGB o SG.

Bypass gastrico Roux-en-Y Questa operazione laparoscopica prevede la divisione dello stomaco in due parti. Una sacca prossimale, più piccola (volume 20-25 cc), è collegata al resto del tratto gastrointestinale attraverso un'anastomosi gastro-digiunale, mentre la sacca gastrica distale è lasciata indietro ma esclusa dal transito del cibo.

Una anastomosi entero-entero, con ricostruzione tipo Roux-en-Y, permette ai succhi biliari e pancreatici di mescolarsi con i nutrienti a circa 100-150 cm dalla connessione gastro-digiunale.

Sleeve gastrectomia Laparoscopica SG comporta una resezione longitudinale dello stomaco sulla curvatura maggiore dall'antro che inizia di fronte al nervo di Latarjet fino all'angolo di His Il volume gastrico finale è di circa 100 ml.

Processo di randomizzazione L'assegnazione dinamica automatica del trattamento ai pazienti verrà eseguita tramite un software basato sul Web. La procedura di randomizzazione via Internet è un meccanismo automatico e flessibile che da un lato garantisce l'assegnazione casuale e dall'altro riduce lo squilibrio rispetto ai due gruppi di trattamento sui due fattori di stratificazione considerati: sesso ed età (18-40 e 40-60 ). È possibile accedere al meccanismo da qualsiasi computer connesso al web; abilita l'utente all'accesso ai dati (userid/password); richiede all'utente di specificare il numero di screening del soggetto che sta per essere randomizzato; verifica i criteri di inclusione/esclusione e acquisisce le informazioni di stratificazione; infine assegna il soggetto a un trattamento e fornisce il corrispondente numero di randomizzazione univoco. La procedura ottimizza l'equilibrio complessivo dei trattamenti tra ciascuna cella di stratificazione. L'algoritmo di allocazione sarà verificato dallo statistico responsabile dello studio, che avrà accesso continuo alle statistiche di randomizzazione per tutta la durata dello studio.

Criteri di interruzione e/o recesso

Criteri per l'interruzione:

• Revoca del consenso informato
• Soggetto poco collaborativo
• Motivi di sicurezza giudicati dal ricercatore principale
• Inosservanza del protocollo
• Iscrizione errata
• Soggetti che non potevano essere operati laparoscopicamente
• Condizioni che richiedono farmaci che potrebbero interferire con l'esito dello studio ad eccezione di quelle per malattie intercorrenti o aggiustamento della terapia antipertensiva a giudizio del ricercatore principale
• Soggetti con gravi complicanze dovute all'intervento chirurgico secondo il giudizio del ricercatore principale
• Sanguinamenti correlati a interventi chirurgici che rendono impossibile prelevare campioni di sangue

I soggetti possono essere interrotti dallo studio in qualsiasi momento, a discrezione dello sperimentatore. I soggetti sono liberi di interrompere la loro partecipazione allo studio in qualsiasi momento. Ai soggetti che interrompono lo studio dovrebbe sempre essere chiesto il/i motivo/i dell'interruzione. Se possibile, dovrebbero sempre essere visti e valutati da un investigatore. Gli eventi avversi saranno seguiti in base ai requisiti nazionali.

Se un soggetto interrompe la partecipazione allo studio, il suo numero di iscrizione non può essere rilasciato a un altro soggetto.

VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA

Al fine di valutare l'effetto della sleeve gastrectomy rispetto al Roux-en-Y Gastric bypass sul controllo glicemico saranno considerati i seguenti parametri:

Endpoint primario Endpoint primario: incidenza di ipoglicemia reattiva a 1 anno dopo la chirurgia bariatrica.

End point secondari

• Variazioni a 1 anno della sensibilità all'insulina e della secrezione insulinica misurata mediante OGTT.
• Variazioni a 1 anno di peso corporeo, BMI, circonferenza addominale, composizione corporea e profilo lipidico.
• l'incidenza di grave ipoglicemia o sintomi correlati (tremori, sudorazione, vertigini o stordimento, confusione, difficoltà a parlare, debolezza, confusione, sincope, epilessia, convulsioni) entro 5 anni dopo l'operazione.

Modalità e tempi di valutazione

Durante lo studio sperimentale verranno effettuate le seguenti valutazioni cliniche:

1. Dati demografici (settimana -18)

   • Data di nascita
   • Genere
   • Etnia
2. Anamnesi medica e chirurgica (settimana -18, settimana -4)

3. Misure antropometriche (settimana -18, settimana -4, mese 1, 3, 6, 9 e 12)

   • Peso corporeo (verrà misurato con l'approssimazione di 0,1 kg su una bilancia bilanciata la mattina prima di colazione dopo una visita al bagno in mutande).
   • Altezza (verrà misurata con l'approssimazione di 0,5 cm utilizzando uno stadiometro)
   • Circonferenza vita (verrà misurata nella parte del tronco a metà strada tra la parte più caudale dell'arco costale laterale e la cresta iliaca al mattino prima di colazione, dopo la visita al bagno con la persona in piedi con i piedi distanti circa 25-30 cm. Il misuratore starà accanto all'individuo e si adatterà perfettamente al nastro, senza comprimere i tessuti molli sottostanti. La circonferenza sarà misurata con l'approssimazione di 0,5 cm, al termine di una normale espirazione.
   • Circonferenza dell'anca (sarà misurata come circonferenza massima sopra i glutei)
   • BMI (sarà calcolato come peso (kg) / altezza (m2))

4. Esame fisico (settimana -18, settimana -4, mese 1, 3, 6, 9 e 12)

   • Aspetto generale
   • Pelle
   • Testa e collo
   • Linfonodi
   • Tiroide
   • Sistema cardiovascolare
   • Sistemi respiratori
   • Addome
   • Altro

5. Parametri cardiovascolari (settimana -18, settimana -4, mese 1, 3, 6, 9 e 12)

   • Pressione sanguigna
   • Frequenza cardiaca (la pressione sanguigna e la frequenza cardiaca saranno misurate in posizione seduta in duplicato dopo 15 minuti di riposo)
   • ECG (registrato a riposo. Verrà eseguito secondo la routine standard presso la chirurgia bariatrica)

6. Analisi biochimiche (settimana -18, settimana -4, mese 1, 3, 6, 9 e 12)

   • Glicemia a digiuno
   • Insulina plasmatica a digiuno
   • Peptide C plasmatico a digiuno
   • HbA1c
   • Colesterolo totale
   • Colesterolo HDL
   • Trigliceridi
   • Profilo ematologico
   • Pannello di chimica

7. Test orale di tolleranza al glucosio (OGTT) (settimana -18, mese 1, 3, 6, 9 e 12) Alle 8:00-9:00, dopo un digiuno notturno di 12 ore, viene inserito un catetere endovenoso in una vena antecubitale per prelevare campioni di sangue. Un OGTT (75 g di glucosio) viene eseguito in 10 minuti al massimo e i campioni di sangue ottenuti a -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 e 180 min relativi all'inizio dell'OGTT. I campioni vengono posti in provette refrigerate e il plasma viene separato entro 20 minuti e conservato a -70°C.

   Metodi analitici Il glucosio plasmatico sarà misurato con il metodo della glucosio-ossidasi (Beckman, Fullerton, CA). L'insulina plasmatica sarà dosata mediante immunodosaggio enzimatico di microparticelle (Abbott, Pasadena, CA) con una sensibilità di 1 μU/ml e un CV intra-dosaggio del 6,6%.

   Il C-peptide sarà dosato mediante radioimmunodosaggio (MYRIA; Technogenetics, Milano, Italia): concentrazione minima rilevabile = 17 pmol/l e CV inter- e intra-dosaggio di 3.3-5.7 e 4.6 -5.3, rispettivamente.

   Modellazione matematica: da dettagliare.

8. Variabili DEXA (settimana -4, mese 6, 9 e 12) (la composizione corporea è misurata da DEXA (Lunar Prodigy), che fornisce risultati sulla massa grassa totale e regionale (tronco, braccia, gambe, bacino), massa magra e massa ossea)

   • Densità minerale ossea totale del corpo
   • Massa corporea magra
   • Massa grassa
   • Percentuale di grasso corporeo in peso
9. Farmaci concomitanti (settimana -18, settimana -4, mese 1, 3, 6, 9 e 12)

VALUTAZIONE E VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA E DELLA TOLLERANZA La sicurezza delle procedure chirurgiche verrà valutata al termine dello studio analizzando tutte le informazioni registrate nel Case Report Form opportunamente predisposto per lo studio, secondo le tempistiche e le modalità descritte in altre sezioni del presente protocollo.

Le informazioni per valutare la sicurezza includeranno: esame obiettivo, sintomi del paziente correlati all'operazione, comparsa di eventi avversi.

Parametri di sicurezza Eventi avversi

La tollerabilità clinica sarà valutata registrando l'insorgenza di eventi avversi riportati dal paziente o osservati dallo sperimentatore medico. Eventuali eventi avversi verificatisi dopo il trattamento chirurgico dovranno essere registrati nel Case Report Form.

Definizioni

Un evento avverso (AE) è qualsiasi evento medico spiacevole in un paziente o soggetto di indagine clinica sottoposto a trattamento e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può quindi essere qualsiasi segno, sintomo o malattia sfavorevole e non intenzionale associato temporalmente all'uso di un medicinale o correlato alla procedura chirurgica. Saranno considerati eventi avversi anche gli eventi preesistenti, che aumentano in frequenza o gravità, o cambiano natura durante o come conseguenza dell'uso di un farmaco negli studi clinici sull'uomo.

Un evento avverso grave (SAE) è definito come qualsiasi evento avverso indipendentemente dalla causalità che

ha portato alla morte, ha portato a un grave deterioramento della salute del soggetto che ha provocato una malattia o un infortunio potenzialmente letale, ha provocato una compromissione permanente di una struttura corporea o di una funzione corporea, ha richiesto il ricovero ospedaliero o il prolungamento di un ricovero esistente ricovero ospedaliero, comporta un intervento medico o chirurgico per prevenire danni permanenti alla struttura corporea o a una funzione corporea.

portato a un'angoscia fatale o a una morte fatale.

Un effetto avverso grave da dispositivo (ADE) è un evento avverso grave correlato al dispositivo adottato (nel caso specifico le procedure chirurgiche) che provoca una qualsiasi delle conseguenze caratteristiche di un evento avverso grave o che potrebbe portare a una qualsiasi di queste conseguenze se non si intervenga o non si intervenga o se le circostanze si rivelano meno opportune.

Procedure di segnalazione di eventi avversi ed effetti avversi del dispositivo Se lo sperimentatore identifica il verificarsi di un EA, SAE o di un modulo di segnalazione ADE deve essere compilato e inviato via fax all'investigatore coordinatore entro 24 ore dalla conoscenza dell'evento da parte dello sperimentatore. Questo modulo farà parte della documentazione dello studio. Qualsiasi evento fatale o pericoloso per la vita deve essere segnalato immediatamente all'investigatore coordinatore per telefono. Questi rapporti preliminari saranno seguiti entro 24 ore da descrizioni dettagliate che includeranno un modulo SAE/ADE compilato, copie di rapporti di casi ospedalieri, rapporti di autopsia e altri documenti, quando richiesto e applicabile.

Le informazioni minime dovrebbero includere:

Un soggetto o paziente identificabile Il tipo di trattamento chirurgico al quale è stato sottoposto il paziente Una fonte di segnalazione identificabile Tutti gli eventi avversi correlati Tutti i farmaci utilizzati Il follow-up di SAE/ADE che si verificano durante lo studio continuerà fino a risoluzione o stabilizzazione soddisfacente, con un massimo di sei mesi, a giudizio dell'investigatore. L'investigatore coordinatore può richiedere che alcuni eventi avversi siano seguiti fino alla risoluzione.

Se/quando sono disponibili informazioni supplementari, lo sperimentatore deve compilare un modulo di segnalazione SAE/ADE di follow-up e consegnarlo entro 24 ore allo sperimentatore coordinatore.

Una volta inviato via fax, il modulo SAE/ADE e la documentazione di accompagnamento devono essere inseriti nella sezione SAE/ADE del fascicolo dello sperimentatore. Se devono essere inviate informazioni supplementari su un SAE/ADE, deve essere utilizzato il modulo SAE/ADE contrassegnato come "rapporto di follow-up".

Lo sperimentatore coordinatore deve informare il comitato etico se l'evento avverso grave può pregiudicare la sicurezza dei soggetti o la conduzione dello studio.

Sarà inoltre responsabilità dell'investigatore coordinatore informare per iscritto tutti gli investigatori clinici di tutti gli eventi avversi gravi e di tutti gli effetti avversi gravi del dispositivo verificatisi durante lo studio. Queste informazioni devono essere inviate agli investigatori clinici sulla base del rischio percepito.

ACCESSO DIRETTO ALLA DOCUMENTAZIONE ORIGINALE Lo Sperimentatore dovrà consentire all'Autorità di regolamentazione nazionale, e al personale designato dal Comitato Etico Indipendente o dallo Sperimentatore coordinatore l'accesso diretto alla documentazione originale completa - e alla sua verifica - compreso il consenso informato, firmato dai pazienti arruolati o dai loro Legali Rappresentanti, e le cartelle cliniche oi registri ambulatoriali. Le persone che hanno accesso diretto a questa documentazione dovranno prendere tutte le ragionevoli precauzioni al fine di mantenere l'identità del paziente e tutte le informazioni che sono di proprietà del Sperimentatore coordinatore, in conformità con le leggi applicabili.

PROCEDURE DI ASSICURAZIONE DELLA QUALITÀ L'organizzazione, il monitoraggio e l'assicurazione della qualità del presente studio saranno sotto la responsabilità del ricercatore coordinatore.

Monitoraggio clinico Il monitoraggio clinico sarà effettuato da persone qualificate incaricate dallo Sperimentatore Coordinatore e sarà condotto secondo le linee guida dello Standard ISO 14155-1. Inoltre le attività di monitoraggio includeranno la verifica della corretta compilazione delle CRF e, ove applicabile, la coerenza tra i documenti di origine ei dati archiviati in formato elettronico utilizzati per le procedure di randomizzazione. Il ricercatore coordinatore assicurerà la formazione pratica del personale coinvolto nello studio sulle tecniche chirurgiche, mediche e sulla compilazione delle CRF.

Revisione dei dati e audit La revisione dei dati e gli audit saranno effettuati da persone qualificate incaricate dall'investigatore coordinatore.

I CRF saranno periodicamente rivisti. Finanziamento dello studio Nessun aspetto finanziario deve essere preso in considerazione in quanto non è previsto alcun finanziamento per il presente studio.

Tabella 1 Variabili registrate durante l'esame obiettivo e incluse in DEXA

ESAME FISICO Aspetto generale Pelle Testa e collo Linfonodi Tiroide Apparato cardiovascolare Apparato respiratorio Addome Farmaci concomitanti Altro DEXA Densità minerale ossea corporea totale Massa magra Massa grassa Percentuale in peso grasso corporeo