Chirurgie bariatrique et hypoglycémie réactive

INTRODUCTION Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli, Rocco Bellantone Départements de médecine interne, chirurgie et biomathématiques de l'Université catholique de Rome, Italie

La prévalence globale de l'obésité adulte de grade 2 et 3 (IMC > 35 kg/m2) dérivée de l'Enquête nationale sur la santé et la nutrition (NHANES) de 2009-2010 dépassait 15 % et l'obésité de grade 3 (IMC > 40 kg/m2) représentait 6,3 % (1). L'approche diététique est modestement satisfaisante à court terme et la reprise de poids est pratiquement la règle à long terme du fait de la faible observance au régime montrée par les sujets obèses. En effet, dans une étude récente (2) où différents types de régimes ont été assignés à une population de sujets en surpoids et obèses (IMC de 25 à 40 kg/m2), une moyenne de 6 kg, correspondant à 7 % de la masse corporelle initiale poids, a été perdu dans les 6 premiers mois, mais le poids a été repris après 1 an et à 2 ans, seulement 31-37% des participants avaient perdu 5% de leur poids initial.

La chirurgie bariatrique est depuis longtemps reconnue comme un traitement efficace de l'obésité de grade 3 ou de grade 2 associée à des complications (3) et, par conséquent, le nombre d'opérations bariatriques aux États-Unis augmente au fil du temps d'env. 10 000 au début des années 1990 à 103 000 en 2003 (4).

La chirurgie bariatrique permet la rémission du diabète de type 2 (5,6) tout en améliorant plusieurs autres comorbidités graves (7). Parmi les interventions chirurgicales bariatriques, il a été démontré que le pontage gastrique roux-en-y (RYGB) représentait 41 % de toutes les opérations bariatriques au moins aux États-Unis (8). La sleeve gastrectomie (SG), conçue comme la première étape avant de réaliser un RYGB ou une dérivation biliopancréatique avec switch duodénal chez les patients super obèses (9), est récemment apparue comme une nouvelle procédure bariatrique restrictive (10). Il a été remarqué que SG détermine une perte de poids similaire à celle obtenue après RYGB (11) et supérieure à celle obtenue après un anneau gastrique réglable laparoscopique (12,13).

L'hypoglycémie réactive est une complication tardive du RYGB bien qu'elle semble se produire également après SG.

Après RYGB, la sécrétion d'insuline est augmentée tôt après un test oral de tolérance au glucose (OGTT) (14) ou un repas (15,16) et pourrait expliquer l'hypoglycémie réactive ultérieure. Un nombre croissant de rapports mettent en évidence la survenue d'hypoglycémies sévères après RYGB, y compris la neuroglycopénie attribuée à la nésidioblastose (17-20). Roslin et al (21) ont trouvé que 72 %, soit 26 patients sur 36 opérés du RYGB 6 mois plus tôt, présentaient une hypoglycémie réactive à 2 heures après une HGPO (100 g de glucose), définie comme « une glycémie absolue ≤ 60 mg/dL, soit une baisse de 100 mg/dL de la glycémie en 1 heure".

Par rapport au RYGB, SG semble avoir une occurrence beaucoup plus faible d'hypoglycémie réactive, env. 3 %, soit 1 patient sur 31 étudiés à 6 semaines après l'opération (22).

Heureusement, la fréquence des hypoglycémies sévères ou des symptômes associés nécessitant une hospitalisation après RYGB est assez faible, les rapports de risque ajustés étaient en fait de 2,7 pour l'hypoglycémie, 2,8 pour la confusion, 4,9 pour la syncope, 3,0 pour l'épilepsie et 7,3 pour les convulsions (23) dans une étude suédoise. étude de cohorte basée sur les registres nationaux auprès de 5 040 personnes opérées (23).

Cependant, jusqu'à présent, aucune étude prospective n'a étudié l'incidence des hypoglycémies après RYGB ni aucune étude randomisée n'a été entreprise pour comparer l'effet du SG à celui du RYGB en termes d'incidence des épisodes hypoglycémiques.

L'objectif principal de la présente étude est de mener un essai randomisé d'un an pour comparer l'incidence de l'hypoglycémie après RYGB ou SG.

OBJECTIF DE L'ÉTUDE

Objectif principal L'objectif principal de l'étude est de vérifier si la SG diminue le pourcentage de patients présentant une hypoglycémie réactive par rapport au RYGB dans un délai d'un an après l'opération bariatrique.

Objectifs secondaires

• Quantifier la contribution relative des modifications de la sensibilité à l'insuline et de la sécrétion d'insuline mesurées après une HGPO à l'effet glycémique de la chirurgie bariatrique et déterminer s'il existe des différences entre les deux traitements chirurgicaux.
• Déterminer si le traitement est associé au poids corporel, à la perte d'IMC et de circonférence abdominale et à la composition corporelle, telle qu'évaluée par la DEXA, ainsi qu'au profil lipidique et aux anomalies du système cardiovasculaire.
• Évaluer la survenue d'une hypoglycémie sévère ou de symptômes associés (tremblements, transpiration, étourdissements ou étourdissements, confusion, difficulté à parler, faiblesse, confusion, syncope, épilepsie, convulsions) dans les 5 ans suivant l'opération et déterminer si la SG diminue son incidence.

CONCEPTION EXPÉRIMENTALE Critères d'évaluation de l'étude

Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal de l'étude est l'incidence des hypoglycémies réactives à 1 an après la chirurgie bariatrique.

Points finaux secondaires

• Évolution à 1 an de la sensibilité à l'insuline et de la sécrétion d'insuline mesurées après une HGPO.
• Modifications à 1 an du poids corporel, de l'IMC, de la circonférence abdominale, de la composition corporelle, du profil lipidique et des anomalies du système cardiovasculaire.
• l'incidence d'hypoglycémie sévère ou de symptômes associés (tremblements, transpiration, étourdissements ou étourdissements, confusion, difficulté à parler, faiblesse, confusion, syncope, épilepsie, convulsions) dans les 5 ans suivant l'opération.

Plan expérimental Il s'agit d'un essai clinique randomisé contrôlé prospectif monocentrique conçu pour déterminer si le SG réduit l'incidence de l'hypoglycémie réactive par rapport au RYGB dans les 1 ans suivant l'opération bariatrique.

Au moment de la visite de sélection, les sujets seront randomisés pour subir la procédure chirurgicale SG ou RYGB.

Schéma de conception de l'étude

Le schéma du plan d'étude est le suivant :

Visite de dépistage (-18 semaines) Visite de référence (-4 semaines) Visite de suivi (+1 mois) Visite de suivi (+3 mois) Visite de suivi (+6 mois) Visite de suivi (+9 mois) Visite de suivi (+12 mois) Consentement éclairé écrit Données démographiques Antécédents médicaux et chirurgicaux Examen physique† Taille, poids, IMC taille et tour de hanches DEXA tension artérielle et fréquence cardiaque Évaluations de laboratoire ECG HGPO enregistrement des événements indésirables échantillons, y compris les volumes et le but sont fournis dans le tableau 2.

Durée de l'étude

Les sujets seront étudiés à partir du moment de la visite de sélection jusqu'à 1 an après l'intervention chirurgicale et subiront quatre phases distinctes :

• Visite de dépistage (semaine -18)
• Visite de référence (semaine -4)
• Une période de suivi après le traitement chirurgical (1 an de durée, mois 1, 3, 6, 9, 12)
• Une période de suivi supplémentaire après la fin de l'étude (durée de 4 ans)

Visite de dépistage À la semaine -18, les patients éligibles sont identifiés et le consentement éclairé écrit est obtenu. Des données démographiques, des mesures anthropométriques, un examen physique et des informations sur les antécédents médicaux, les médicaments concomitants et les variables liées aux critères d'inclusion sont collectés.

Visite de base À la semaine -4, les patients lors de la visite de dépistage seront invités à revenir pour la visite de référence et il leur sera demandé de donner leur consentement éclairé à la randomisation. La conformité à l'étude sera évaluée pendant les périodes de sélection et de référence en utilisant la présence aux rendez-vous et le remplissage des questionnaires. Les mesures anthropométriques de base, la composition corporelle, la pression artérielle et les données biochimiques (taux de glucose plasmatique à jeun, hémoglobine glyquée [HbA1c], peptide C et insuline sérique, profil lipidique et test de tolérance au glucose oral) sont mesurés.

Période de suivi Un mois après la chirurgie bariatrique et tous les 3 mois jusqu'à 1 an après le traitement chirurgical (mois 1, 3, 6, 9, 12), toutes les variables collectées au départ seront enregistrées et une OGTT sera réalisée. Les événements indésirables seront enregistrés à chaque visite de suivi.

Conclusion de l'étude et période de suivi supplémentaire À la fin de l'étude, un formulaire de conclusion sera rempli et les patients seront suivis jusqu'à 5 ans après le traitement chirurgical.

POPULATION ÉTUDIÉE

Taille de l'échantillon La taille de l'échantillon dépend de l'ampleur de la différence dans l'incidence de l'hypoglycémie réactive, telle que dérivée d'études antérieures (21) et (22). L'étude est conçue pour détecter une différence absolue plus conservatrice dans la survenue d'hypoglycémie de 50 %, en s'attendant à une incidence de 70 % dans le groupe RYGB contre une incidence de 20 % dans le groupe SG. Une taille d'échantillon de 19 patients par groupe serait nécessaire pour cet essai clinique afin de détecter un niveau de signification des données d'amélioration de 0,05 et une puissance de 0,90. Compte tenu d'un taux d'attrition de 25 % au cours de l'étude, un total de 50 sujets (25 pour chaque groupe) seront inscrits.

Un amendement visant à porter le nombre de patients à 120, 60 dans chaque bras, a été approuvé par le comité d'éthique en novembre 2012. Pour une estimation plus conservatrice en fait, nous avons réduit la différence de pourcentage entre les deux groupes de 50 % à 30 % en considérant l'incidence de l'hypoglycémie réactive à 50 % dans le RYGB et à 20 % dans le SG au lieu de 70 % et 20 % respectivement. . Ainsi, le nombre de patients à répartir dans chaque bras est de 50 avec une puissance de 90%. Compte tenu d'un taux d'attrition de 20 %, le nombre de patients dans chaque groupe sera de 60 et, par conséquent, de 120 au total. Les critères d'évaluation secondaires pour le CGM et la sensibilité et la sécrétion d'insuline sont évalués dans un sous-ensemble de 50 patients, 25 dans chaque groupe, mais peuvent également être étendus à l'ensemble de l'échantillon.

Population de l'étude de sélection Les patients seront recrutés dans les cliniques externes et l'hôpital de jour de l'obésité de l'Université catholique de Rome, en Italie. L'étude sera soumise à la révision et à l'approbation du comité d'éthique de l'institution susmentionnée conformément aux directives du ministère national de la santé et à la déclaration d'Helsinki, telle que révisée en 2000. Tous les participants fourniront un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude. Un consentement éclairé écrit supplémentaire sera obtenu avant l'intervention chirurgicale.

Critères d'inclusion Les patients sont éligibles s'ils sont âgés de 25 à 65 ans, ont un indice de masse corporelle de 35 (en présence de complications comme l'apnée du sommeil, la coxarthrite sévère ou la gonarthrose, l'hypertension sévère) à 50 kg/m2, et sont capables de comprendre et de se conformer avec le processus d'étude.

Critère d'exclusion

• Antécédents de diabète de type 1 ou de diabète secondaire ;
• Chirurgie bariatrique antérieure ;
• Antécédents de problèmes médicaux tels que troubles mentaux ;
• Maladie cardiovasculaire majeure ;
• Maladie gastro-intestinale majeure ;
• Maladie respiratoire majeure ;
• Troubles hormonaux ;
• Infection;
• Antécédents de toxicomanie et/ou d'abus d'alcool ;
• Malignité interne ;
• Grossesse;
• Tolérance au glucose altérée ;
• Mauvaise conformité suspectée ou confirmée ;
• Consentements éclairés ; Les participants seront exclus s'ils n'ont pas assisté à au moins 2 premières visites d'information.

TRAITEMENT

Programme chirurgical Dans le mois suivant la randomisation, les patients subiront un RYGB ou un SG.

Pontage gastrique de Roux-en-Y Cette opération laparoscopique comprend la division de l'estomac en deux parties. Une poche proximale plus petite (volume de 20 à 25 cc) est reliée au reste du tractus gastro-intestinal par une anastomose gastro-jéjunale, tandis que la poche gastrique distale est laissée en arrière mais exclue du transit des aliments.

Une anastomose entéro-entéro, avec une reconstruction de type Roux-en-Y, permet à la bile et aux sucs pancréatiques de se mélanger aux nutriments à environ 100-150 cm de la connexion gastro-jéjunale.

Sleeve gastrectomie SG laparoscopique implique une résection longitudinale de l'estomac sur la grande courbure de l'antre commençant à l'opposé du nerf de Latarjet jusqu'à l'angle de His Le volume gastrique final est d'environ 100 ml.

Processus de randomisation L'attribution dynamique automatique du traitement aux patients sera effectuée via un logiciel basé sur le Web. La procédure de randomisation via Internet est un mécanisme automatique et flexible qui d'une part garantit une répartition aléatoire et d'autre part réduit le déséquilibre par rapport aux deux groupes de traitement sur les deux facteurs de stratification considérés : le sexe et l'âge (18-40 et 40-60 ). Le mécanisme est accessible depuis n'importe quel ordinateur connecté à Internet ; il efface l'utilisateur pour l'accès aux données (ID utilisateur/mot de passe) ; il demande à l'utilisateur de spécifier le numéro de dépistage du sujet sur le point d'être randomisé ; il vérifie les critères d'inclusion/exclusion et acquiert des informations de stratification ; il affecte enfin le sujet à un traitement, et délivre le numéro de randomisation unique correspondant. La procédure optimise l'équilibre global des traitements entre chaque cellule de stratification. L'algorithme d'attribution sera vérifié par le statisticien responsable de l'étude, qui aura un accès continu aux statistiques de randomisation pendant toute la durée de l'étude.

Critères d'arrêt et/ou de retrait

Critères d'arrêt :

• Retrait du consentement éclairé
• Sujet peu coopératif
• Raisons de sécurité jugées par le chercheur principal
• Non-respect du protocole
• Inscription incorrecte
• Sujets qui ne pouvaient pas être opérés par laparoscopie
• Conditions nécessitant des médicaments qui pourraient interférer avec le résultat de l'étude, à l'exception de celles des maladies intercurrentes ou de l'ajustement du traitement antihypertenseur tel que jugé par l'investigateur principal
• Sujets présentant des complications graves dues à la chirurgie, à en juger par l'investigateur principal
• Saignements liés à la chirurgie rendant impossible le prélèvement d'échantillons sanguins

Les sujets peuvent être retirés de l'étude à tout moment, à la discrétion de l'investigateur. Les sujets sont libres de mettre fin à leur participation à l'étude à tout moment. Les sujets qui abandonnent l'étude doivent toujours être interrogés sur la ou les raisons de l'arrêt. Si possible, ils doivent toujours être vus et évalués par un enquêteur. Les événements indésirables feront l'objet d'un suivi conformément aux exigences nationales.

Si un sujet cesse de participer à l'étude, son numéro d'inscription ne peut être attribué à un autre sujet.

ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ

Afin d'évaluer l'effet de la sleeve gastrectomie par rapport au pontage gastrique de Roux-en-Y sur le contrôle glycémique, les paramètres suivants seront pris en compte :

Critère principal Critère principal : incidence des hypoglycémies réactives à 1 an après la chirurgie bariatrique.

Points finaux secondaires

• Évolution à 1 an de la sensibilité à l'insuline et de la sécrétion d'insuline mesurées au moyen d'un OGTT.
• Modifications à 1 an du poids corporel, de l'IMC, de la circonférence abdominale, de la composition corporelle et du profil lipidique.
• l'incidence d'hypoglycémie sévère ou de symptômes associés (tremblements, transpiration, étourdissements ou étourdissements, confusion, difficulté à parler, faiblesse, confusion, syncope, épilepsie, convulsions) dans les 5 ans suivant l'opération.

Méthodes d'évaluation et calendrier

Au cours de l'étude expérimentale, les évaluations cliniques suivantes seront effectuées :

1. Données démographiques (semaine -18)

   • Date de naissance
   • Le sexe
   • Origine ethnique
2. Antécédents médicaux et chirurgicaux (semaine -18, semaine -4)

3. Mesures anthropométriques (semaine -18, semaine -4, mois 1, 3, 6, 9 et 12)

   • Poids corporel (sera mesuré au 0,1 kg près sur une balance à poutre le matin avant le petit-déjeuner après une visite aux toilettes en sous-vêtements).
   • Taille (sera mesurée au 0,5 cm près à l'aide d'un stadiomètre)
   • Tour de taille (sera mesuré à la partie du tronc à mi-chemin entre la partie la plus caudale de l'arc costal latéral et la crête iliaque le matin avant le petit-déjeuner, après la visite des toilettes avec la personne debout avec les pieds écartés d'environ 25-30 cm. Le mesureur se tiendra à côté de l'individu et ajustera parfaitement le ruban, sans comprimer les tissus mous sous-jacents. La circonférence sera mesurée au 0,5 cm près, à la fin d'une expiration normale.
   • Tour de hanche (sera mesuré comme la circonférence maximale sur les fesses)
   • IMC (sera calculé en poids (kg) / taille (m2))

4. Examen physique (semaine -18, semaine -4, mois 1, 3, 6, 9 et 12)

   • Apparence générale
   • Peau
   • Tête et cou
   • Ganglions lymphatiques
   • Thyroïde
   • Système cardiovasculaire
   • Systèmes respiratoires
   • Abdomen
   • Autre

5. Paramètres cardiovasculaires (semaine -18, semaine -4, mois 1, 3, 6, 9 et 12)

   • Pression artérielle
   • Fréquence cardiaque (la tension artérielle et la fréquence cardiaque seront mesurées en position assise en double après 15 min de repos)
   • ECG (enregistré en condition de repos. Il sera effectué selon la routine standard en chirurgie bariatrique)

6. Analyse biochimique (semaine -18, semaine -4, mois 1, 3, 6, 9 et 12)

   • Glycémie à jeun
   • Insuline plasmatique à jeun
   • Peptide C plasmatique à jeun
   • HbA1c
   • Cholestérol total
   • HDL-cholestérol
   • Triglycérides
   • Profil hématologique
   • Panneau de chimie

7. Test oral de tolérance au glucose (OGTT) (semaine -18, mois 1, 3, 6, 9 et 12) À 8h00-9h00, après un jeûne nocturne de 12 h, un cathéter intraveineux est placé dans une veine antécubitale pour prélever des échantillons de sang. Une OGTT (75 g de glucose) est réalisée en 10 minutes maximum et des prélèvements sanguins obtenus à -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 et 180 min relatifs au début de l'OGTT. Les échantillons sont placés dans des tubes refroidis et le plasma est séparé en 20 min et stocké à -70°C.

   Méthodes analytiques Le glucose plasmatique sera mesuré par la méthode à la glucose-oxydase (Beckman, Fullerton, CA). L'insuline plasmatique sera dosée par dosage immunoenzymatique microparticule (Abbott, Pasadena, CA) avec une sensibilité de 1 μU/ml et un CV intra-dosage de 6,6 %.

   Le peptide C sera dosé par radio-immunodosage (MYRIA ; Technogenetics, Milan, Italie) : concentration minimale détectable = 17 pmol/l et CV inter- et intra-essai de 3,3-5,7 et 4,6-5,3, respectivement.

   Modélisation mathématique : à détailler.

8. Variables DEXA (semaine -4, mois 6, 9 et 12) (La composition corporelle est mesurée par DEXA (Lunar Prodigy), qui fournit des résultats sur la masse grasse totale et régionale (tronc, bras, jambes, bassin), la masse sans graisse et masse osseuse)

   • Densité minérale osseuse totale du corps
   • Masse corporelle mince
   • Masse grasse
   • Pourcentage de graisse corporelle en poids
9. Médicaments concomitants (semaine -18, semaine -4, mois 1, 3, 6, 9 et 12)

ÉVALUATION ET ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ ET DE LA TOLÉRANCE La sécurité des procédures chirurgicales sera évaluée à la fin de l'étude en analysant toutes les informations enregistrées dans le formulaire de rapport de cas conçu de manière appropriée pour l'étude, selon le calendrier et les modalités décrites dans d'autres sections du présent protocole.

Les informations permettant d'évaluer la sécurité comprendront : un examen objectif, les symptômes du patient liés à l'opération, la survenue d'événements indésirables.

Paramètres de sécurité Événements indésirables

La tolérance clinique sera évaluée en enregistrant la survenue d'événements indésirables tels que rapportés par le patient ou observés par l'investigateur médical. Tout événement indésirable survenu après le traitement chirurgical devra être enregistré dans le formulaire de rapport de cas.

Définitions

Un événement indésirable (EI) est tout événement médical fâcheux chez un patient ou sujet d'investigation clinique ayant subi un traitement et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un EI peut donc être tout signe, symptôme ou maladie défavorable et non intentionnel temporairement associé à l'utilisation d'un médicament ou lié à l'intervention chirurgicale. Les événements préexistants, dont la fréquence ou la gravité augmentent, ou qui changent de nature pendant ou à la suite de l'utilisation d'un médicament dans des essais cliniques sur l'homme, seront également considérés comme des EI.

Un événement indésirable grave (EIG) est défini comme tout événement indésirable, quelle qu'en soit la cause, qui

conduit à un décès, conduit à une grave détérioration de la santé du sujet qui a entraîné une maladie ou une blessure potentiellement mortelle, a entraîné une altération permanente d'une structure corporelle ou d'une fonction corporelle, a nécessité une hospitalisation ou une prolongation de la durée de vie existante hospitalisation, entraîne une intervention médicale ou chirurgicale pour prévenir une altération permanente de la structure corporelle ou d'une fonction corporelle.

conduit à une détresse mortelle ou à une mort mortelle.

Un effet indésirable grave du dispositif (ADE) est un événement indésirable grave lié au dispositif adopté (dans le cas précis les actes chirurgicaux) qui entraîne l'une des conséquences caractéristiques d'un événement indésirable grave ou qui pourrait entraîner l'une de ces conséquences si une action appropriée n'est pas prise ou une intervention n'est pas effectuée ou si les circonstances sont moins opportunes.

Procédures de notification des événements indésirables et des effets indésirables du dispositif Si l'investigateur identifie la survenue d'un EI, un SAE ou un ADE, le formulaire de notification doit être rempli et envoyé par fax à l'investigateur coordinateur dans les 24 heures suivant la connaissance de l'événement par l'investigateur. Ce formulaire fera partie de la documentation de l'étude. Tout événement mortel ou mettant la vie en danger doit être signalé immédiatement à l'enquêteur coordonnateur par téléphone. Ces rapports préliminaires seront suivis dans les 24 heures par des descriptions détaillées qui comprendront un formulaire SAE/ADE rempli, des copies des rapports de cas hospitaliers, des rapports d'autopsie et d'autres documents, le cas échéant.

Les informations minimales doivent inclure :

Un sujet ou un patient identifiable Le type de traitement chirurgical que le patient a subi Une source de notification identifiable Tous les événements indésirables associés Tous les médicaments utilisés Le suivi des EIG/ADE qui se produisent au cours de l'étude se poursuivra jusqu'à résolution ou stabilisation satisfaisante, avec un maximum de six mois, sur jugement de l'enquêteur. L'investigateur coordonnateur peut demander que certains événements indésirables soient suivis jusqu'à leur résolution.

Si/lorsque des informations supplémentaires sont disponibles, un formulaire de rapport SAE/ADE de suivi doit être rempli par l'investigateur et remis dans les 24 heures à l'investigateur coordinateur.

Une fois télécopié, le formulaire SAE/ADE et les documents qui l'accompagnent doivent être placés dans la section SAE/ADE du dossier de l'investigateur. Si des informations supplémentaires sur un SAE/ADE doivent être envoyées, le formulaire SAE/ADE doit être utilisé avec la mention "rapport de suivi".

L'investigateur coordonnateur doit informer le comité d'éthique si l'événement indésirable grave est susceptible d'affecter la sécurité des sujets ou le déroulement de l'étude.

De plus, il incombera à l'investigateur coordinateur d'informer par écrit tous les investigateurs cliniques de tous les événements indésirables graves et de tous les effets indésirables graves du dispositif survenant au cours de l'étude. Ces informations doivent être envoyées aux investigateurs cliniques en fonction du risque perçu.

ACCÈS DIRECT À LA DOCUMENTATION ORIGINALE L'Investigateur devra permettre à l'Autorité de Régulation nationale et au personnel désigné par le Comité d'Éthique Indépendant ou par l'investigateur coordonnateur un accès direct à la documentation originale complète - et sa vérification - y compris le consentement éclairé, signé par les patients inscrits ou par leurs Représentants Légaux, et les dossiers cliniques ou registres ambulatoires. Les personnes ayant un accès direct à cette documentation devront prendre toutes les précautions raisonnables afin de préserver l'identité du patient et toutes les informations qui sont la propriété de l'investigateur coordinateur, conformément aux lois applicables.

PROCÉDURES D'ASSURANCE QUALITÉ L'organisation, le suivi et l'assurance qualité de la présente étude seront sous la responsabilité de l'enquêteur coordonnateur.

Surveillance clinique La surveillance clinique sera effectuée par des personnes qualifiées désignées par l'investigateur coordinateur et sera menée selon les directives de la norme ISO 14155-1. De plus, les activités de surveillance comprendront la vérification du remplissage correct des CRF et, le cas échéant, de la cohérence entre les documents sources et les données stockées électroniques utilisées pour les procédures de randomisation. L'investigateur coordonnateur assurera la formation pratique du personnel impliqué dans l'étude sur les techniques chirurgicales et médicales et sur le remplissage des CRF.

Examen des données et audits L'examen des données et les audits seront effectués par des personnes qualifiées désignées par l'enquêteur coordonnateur.

Les CRF seront révisés périodiquement. Financement de l'étude Aucun aspect financier ne doit être pris en compte car aucun financement n'est prévu pour la présente étude.

Tableau 1 Variables enregistrées lors de l'examen physique et incluses dans la DEXA

EXAMEN PHYSIQUE Apparence générale Peau Tête et cou Ganglions lymphatiques Thyroïde Système cardiovasculaire Système respiratoire Abdomen Médicaments concomitants Autre DEXA Densité minérale osseuse totale du corps Masse corporelle maigre Masse grasse Pourcentage de poids de graisse corporelle