Bariatrisk kirurgi og reaktiv hypoglykæmi

INTRODUKTION Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli, Rocco Bellantone Afdelinger for intern medicin, kirurgi og biomatematik ved det katolske universitet i Rom, Italien

Den samlede forekomst af grad 2 og 3 voksenfedme (BMI> 35 kg/m2) afledt af 2009-2010 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) oversteg 15 %, og grad 3 fedme (BMI > 40 kg/m2) tegnede sig for 6,3 % (1). Kosttilgangen er beskedent tilfredsstillende på kort sigt, og vægtgenvinding er praktisk talt reglen i det lange løb som følge af den knappe overholdelse af kosten, som de overvægtige forsøgspersoner viser. Faktisk, i en nylig undersøgelse (2), hvor forskellige typer diæter blev tildelt en population af overvægtige og fede personer (BMI fra 25 til 40 kg/m2), et gennemsnit på 6 kg, svarende til 7% af den oprindelige krop vægt, var tabt i de første 6 måneder, men vægten var genvundet efter 1 år og efter 2 år havde kun 31-37 % af deltagerne tabt 5 % af deres oprindelige vægt.

Fedmekirurgi har længe været anerkendt som en effektiv behandling af grad 3 eller grad 2 fedme forbundet med komplikationer (3), og følgelig vokser antallet af fedmeoperationer i USA over tid fra ca. 10.000 i begyndelsen af ​​1990'erne til 103.000 i 2003 (4).

Fedmekirurgi muliggør remission af type 2-diabetes (5,6), samtidig med at flere andre alvorlige komorbiditeter forbedres (7). Blandt de bariatriske kirurgiske procedurer blev det vist, at roux-en-y gastrisk bypass (RYGB) tegnede sig for 41 % af alle bariatriske operationer i det mindste i USA (8). Ærmegatrektomi (SG), der blev udtænkt som det første trin før udførelse af en RYGB eller en biliopancreatisk afledning med duodenal switch hos patienter, der var super-fede (9), er for nylig dukket op som en ny restriktiv bariatrisk procedure (10). Det blev bemærket, at SG bestemmer et vægttab svarende til det, der opnås efter RYGB (11) og større end det efter laparoskopiske justerbare mavebånd (12,13).

Reaktiv hypoglykæmi er en sen komplikation af RYGB, selvom den synes at forekomme også efter SG.

Efter RYGB øges insulinsekretionen tidligt efter en oral glucosetolerancetest (OGTT) (14) eller et måltid (15,16) og kan forklare den senere reaktive hypoglykæmi. Et stigende antal rapporter fremhæver forekomsten af ​​alvorlig hypoglykæmi efter RYGB, herunder neuroglykopeni, der tilskrives nesidioblastose (17-20). Roslin et al (21) fandt, at 72%, dvs. 26 ud af 36 patienter opereret med RYGB 6 måneder tidligere, havde reaktiv hypoglykæmi 2 timer efter en OGTT (100 g glucose), som blev defineret som "et absolut serum glucose niveau ≤60 mg/dL eller et fald på 100 mg/dL i serumglukoseniveauet på 1 time".

Sammenlignet med RYGB synes SG at have en meget lavere forekomst af reaktiv hypoglykæmi, ca. 3 %, dvs. 1 ud af 31 patienter undersøgt 6 uger efter operationen (22).

Heldigvis er hyppigheden af ​​svær hypoglykæmi eller relaterede symptomer, der kræver hospitalsindlæggelse efter RYGB, ret lav, de justerede risikoforhold var faktisk 2,7 for hypoglykæmi, 2,8 for forvirring, 4,9 for synkope, 3,0 for epilepsi og 7,3 for anfald (23) i en svensk kohorteundersøgelse baseret på nationale registre med 5.040 opererede personer (23).

Indtil nu har ingen prospektive undersøgelser undersøgt forekomsten af ​​hypoglykæmi efter RYGB, og der er heller ikke foretaget randomiserede undersøgelser for at sammenligne effekten af ​​SG med effekten af ​​RYGB med hensyn til forekomst af hypoglykæmiske episoder.

Det primære formål med denne undersøgelse er at udføre et 1-årigt randomiseret forsøg for at sammenligne forekomsten af ​​hypoglykæmi efter RYGB eller SG.

STUDIEMÅL

Primært mål Det primære formål med undersøgelsen er at verificere, om SG reducerer procentdelen af ​​patienter med reaktiv hypoglykæmi i forhold til RYGB inden for 1 år efter den bariatriske operation.

Sekundære mål

• At kvantificere det relative bidrag af ændringer i insulinfølsomhed og insulinsekretion målt efter en OGTT til den glykæmiske effekt af fedmekirurgi og for at bestemme, om der er forskelle mellem de to kirurgiske behandlinger.
• For at afgøre om behandlingen er forbundet med kropsvægt, BMI og abdominal omkredstab og med kropssammensætning, som vurderet af DEXA, samt med lipidprofil og kardiovaskulære systemabnormiteter.
• At vurdere forekomsten af ​​alvorlig hypoglykæmi eller relaterede symptomer (rysten, svedtendens, svimmelhed eller svimmelhed, forvirring, talebesvær, svaghed, forvirring, synkope, epilepsi, anfald) inden for 5 år efter operationen og afgøre, om SG nedsætter forekomsten.

EKSPERIMENTEL DESIGN Undersøgelsens slutpunkter

Primært endepunkt Studiets primære endepunkt er forekomsten af ​​reaktiv hypoglykæmi 1 år efter den fedmeoperation.

Sekundære slutpunkter

• Ændringer efter 1 år af insulinfølsomhed og insulinsekretion målt efter en OGTT.
• Ændringer efter 1 år af kropsvægt, BMI, abdominal omkreds, kropssammensætning, lipidprofil og abnormiteter i det kardiovaskulære system.
• forekomsten af ​​alvorlig hypoglykæmi eller relaterede symptomer (rysten, svedtendens, svimmelhed eller svimmelhed, forvirring, talebesvær, svaghed, forvirring, synkope, epilepsi, anfald) inden for 5 år efter operationen.

Eksperimentel plan Dette er et monocentrisk prospektivt kontrolleret randomiseret klinisk forsøg designet til at undersøge, om SG reducerer forekomsten af ​​reaktiv hypoglykæmi med hensyn til RYGB inden for 1 år efter den bariatriske operation.

På tidspunktet for screeningsbesøget vil forsøgspersoner blive randomiseret til at gennemgå enten SG- eller RYGB-kirurgien.

Studie design diagram

Diagrammet for studieplanen er som følger:

Screeningsbesøg (-18 uger) Baselinebesøg (-4 uger) Opfølgningsbesøg (+1 måned) Opfølgningsbesøg (+3 måneder) Opfølgningsbesøg (+6 måneder) Opfølgningsbesøg (+9 måneder) Opfølgningsbesøg (+12 måneder) Skriftligt informeret samtykke Demografiske data Medicinsk og kirurgisk anamnese Fysisk undersøgelse† Højdevægt, BMI talje- og hofteomkreds DEXA-blodtryk og puls EKG-laboratorievurderinger OGTT-bivirkninger optagelse af samtidig medicinering En oversigt over alt planlagt blod prøver, inklusive volumener og formål er angivet i tabel 2.

Studievarighed

Emner vil blive undersøgt fra tidspunktet for screeningsbesøget til 1 år efter den kirurgiske procedure og vil gennemgå fire forskellige faser:

• Screeningsbesøg (uge -18)
• Baselinebesøg (uge -4)
• En opfølgningsperiode efter den kirurgiske behandling (1 års varighed, måned 1, 3, 6, 9, 12)
• En yderligere opfølgningsperiode efter undersøgelsens konklusion (4 års varighed)

Screeningsbesøg I uge -18 identificeres kvalificerede patienter, og det skriftlige informerede samtykke indhentes. Demografiske data, antropometriske mål, fysisk undersøgelse og information om sygehistorie, samtidig medicinering og variabler relateret til inklusionskriterier indsamles.

Basalbesøg I uge -4 vil patienter ved screeningsbesøget blive bedt om at vende tilbage til baselinebesøget, og de vil blive bedt om at give deres informerede samtykke til randomisering. Undersøgelsens overensstemmelse vil blive vurderet i løbet af screenings- og baseline-perioderne ved hjælp af deltagelse ved aftaler og udfyldelse af spørgeskemaer. Baseline antropometriske målinger, kropssammensætning, blodtryk og biokemiske data (niveauer af fastende plasmaglukose, glykeret hæmoglobin [HbA1c], C-peptid og seruminsulin, lipidprofil og oral glucosetolerancetest) måles.

Opfølgningsperiode En måned efter den fedmekirurgiske operation og hver 3. måned indtil 1 år efter den kirurgiske behandling (måned 1, 3, 6, 9, 12) vil alle de indsamlede variabler ved baseline blive registreret, og en OGTT vil blive udført. Bivirkninger vil blive registreret ved hvert opfølgningsbesøg.

Studiekonklusion og yderligere opfølgningsperiode Ved afslutningen af ​​en undersøgelse udfyldes et konklusionsskema, og patienterne vil blive fulgt op til 5 år efter den kirurgiske behandling.

STUDIEBEFOLKNING

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen afhænger af størrelsen af ​​forskellen i forekomsten af ​​reaktiv hypoglykæmi som afledt af tidligere undersøgelser (21) og (22). Undersøgelsen er designet til at påvise en mere konservativ absolut forskel i forekomsten af ​​hypoglykæmi på 50 %, idet man forventer en forekomst på 70 % i RYGB-gruppen versus en forekomst på 20 % i SG-gruppen. En stikprøvestørrelse på 19 patienter pr. gruppe ville være påkrævet for at dette kliniske forsøg kan påvise et forbedringsdatasignifikansniveau på 0,05 og en styrke på 0,90. I betragtning af en nedslidning på 25 % i løbet af undersøgelsen vil i alt 50 forsøgspersoner (25 for hver gruppe) blive tilmeldt.

En ændring om at øge antallet af patienter til 120, 60 i hver arm, blev godkendt af den etiske komité i november 2012. For et mere konservativt skøn har vi faktisk reduceret den procentvise forskel mellem de to grupper fra 50 % til 30 % i betragtning af, at forekomsten af ​​reaktiv hypoglykæmi er 50 % i RYGB og til 20 % i SG i stedet for henholdsvis 70 % og 20 %. . På denne måde er antallet af patienter, der skal tildeles i hver arm, 50 med en styrke på 90 %. I betragtning af en nedslidningsrate på 20 % vil antallet af patienter i hver gruppe være 60 og dermed samlet set 120. Sekundære endepunkter for CGM og insulinfølsomhed og sekretion evalueres i en undergruppe af 50 patienter, 25 i hver gruppe, men kan også udvides til hele prøven.

Udvælgelsesundersøgelsespopulation Patienter vil blive rekrutteret fra ambulatoriet og daghospitalet for fedme ved det katolske universitet i Rom, Italien. Undersøgelsen vil være genstand for revision og godkendelse af ovennævnte institutions etiske udvalg i overensstemmelse med retningslinjerne fra det nationale sundhedsministerium og Helsinki-erklæringen, som revideret i 2000. Alle deltagere vil give skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen. Yderligere skriftligt informeret samtykke vil blive indhentet forud for det kirurgiske indgreb.

Inklusionskriterier Patienter er berettigede, hvis de er mellem 25 og 65 år, har et kropsmasseindeks på 35 (i tilfælde af komplikationer som søvnapnø, svær coxarthritis eller goarthritis, svær hypertension) til 50 kg/m2 og er i stand til at forstå og overholde med studieforløbet.

Eksklusionskriterier

• Anamnese med type 1-diabetes eller sekundær diabetes;
• Tidligere bariatrisk kirurgi;
• Anamnese med medicinske problemer såsom mental svækkelse;
• Større kardiovaskulær sygdom;
• Større mave-tarmsygdom;
• Større luftvejssygdom;
• Hormonelle lidelser;
• Infektion;
• Historie med stofmisbrug og/eller alkoholmisbrug;
• Intern malignitet;
• Graviditet;
• Nedsat glukosetolerance;
• Mistænkt eller bekræftet dårlig overholdelse;
• Informeret samtykke; Deltagere vil blive udelukket, hvis de ikke deltog i mindst 2 indledende informationsbesøg.

BEHANDLING

Kirurgisk program Inden for 1 måned efter randomisering vil patienterne gennemgå RYGB eller SG.

Roux-en-Y Gastric Bypass Denne laparoskopiske operation omfatter opdeling af maven i to dele. En proksimal, mindre pose (20-25 cc volumen) er forbundet til resten af ​​mave-tarmkanalen gennem en gastro-jejunal anastomose, hvorimod den distale mavepose efterlades, men udelukkes fra transporten af ​​mad.

En entero-entero anastomose, med en Roux-en-Y type rekonstruktion, tillader galde- og bugspytkirtelsaft at blande sig med næringsstofferne omkring 100-150 cm fra gastro-jejunal forbindelsen.

Ærmegatrektomi Laparoskopisk SG involverer en langsgående resektion af maven på den større krumning fra antrum, der starter modsat af Latarjet-nerven op til vinklen af ​​His. Det endelige gastriske volumen er ca. 100 ml.

Randomiseringsproces Automatisk dynamisk allokering af behandlingen til patienterne vil blive udført via en webbaseret software. Randomiseringsproceduren via internettet er en automatisk og fleksibel mekanisme, der på den ene side garanterer tilfældig fordeling og på den anden side reducerer ubalance i forhold til de to behandlingsgrupper over de to betragtede stratifikationsfaktorer: køn og alder (18-40 og 40-60 år) ). Mekanismen kan tilgås fra enhver web-tilsluttet computer; det rydder brugeren for dataadgang (brugerid/adgangskode); det kræver, at brugeren angiver screeningsnummeret for det emne, der skal randomiseres; det verificerer inklusions-/udelukkelseskriterier og indhenter stratificeringsoplysninger; den tildeler endelig emnet til en behandling og leverer det tilsvarende unikke randomiseringsnummer. Proceduren optimerer den overordnede balance af behandlinger blandt hver stratifikationscelle. Tildelingsalgoritmen vil blive verificeret af den ansvarlige statistiker for undersøgelsen, som vil have løbende adgang til randomiseringsstatistikken under hele undersøgelsens varighed.

Kriterier for seponering og/eller tilbagetrækning

Kriterier for seponering:

• Tilbagetrækning af informeret samtykke
• Fag usamarbejdsvillig
• Sikkerhedsmæssige årsager vurderet af hovedefterforskeren
• Manglende overholdelse af protokollen
• Forkert tilmelding
• Forsøgspersoner, der ikke kunne opereres laparoskopisk
• Tilstande, der kræver medicin, der kan interferere med resultatet af undersøgelsen, undtagen dem for interkurrente sygdomme eller justering af antihypertensiv terapi som vurderet af den primære investigator
• Forsøgspersoner med alvorlige komplikationer på grund af operationen som vurderet af den primære investigator
• Blødninger relateret til operation, der gør det umuligt at tage blodprøver

Forsøgspersoner kan afbrydes fra undersøgelsen til enhver tid efter investigatorens skøn. Forsøgspersoner kan til enhver tid afbryde deres deltagelse i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der stopper fra undersøgelsen, skal altid spørges om årsagen til afbrydelsen. Hvis det er muligt, skal de altid ses og vurderes af en efterforsker. Uønskede hændelser vil blive fulgt op i henhold til nationale krav.

Hvis en forsøgsperson ophører med at deltage i undersøgelsen, kan hans tilmeldingsnummer ikke udstedes til en anden forsøgsperson.

EFFEKTIVITET EVALUERING

For at evaluere effekten af ​​ærmegatrektomi versus Roux-en-Y Gastric bypass på den glykæmiske kontrol vil følgende parametre blive overvejet:

Primært endepunkt Primært endepunkt: forekomst af reaktiv hypoglykæmi 1 år efter den fedmekirurgiske operation.

Sekundære slutpunkter

• Ændringer efter 1 år af insulinfølsomhed og insulinsekretion målt ved hjælp af en OGTT.
• Ændringer efter 1 år af kropsvægt, BMI, abdominal omkreds, kropssammensætning og lipidprofil.
• forekomsten af ​​alvorlig hypoglykæmi eller relaterede symptomer (rysten, svedtendens, svimmelhed eller svimmelhed, forvirring, talebesvær, svaghed, forvirring, synkope, epilepsi, anfald) inden for 5 år efter operationen.

Evalueringsmetoder og timing

I løbet af den eksperimentelle undersøgelse vil følgende kliniske evalueringer blive udført:

1. Demografiske data (uge -18)

   • Fødselsdato
   • Køn
   • Etnicitet
2. Medicinsk og kirurgisk historie (uge -18, uge ​​-4)

3. Antropometriske målinger (uge -18, uge ​​-4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Kropsvægt (vil blive målt til nærmeste 0,1 kg på en balanceret strålevægt om morgenen før morgenmad efter et besøg på toilettet i deres undertøj).
   • Højde (måles til nærmeste 0,5 cm ved hjælp af et stadiometer)
   • Taljeomkreds (måles ved den del af stammen midtvejs mellem den mest kaudale del af den laterale kystbue og hoftekammen om morgenen før morgenmad, efter toiletbesøg med personen, der står med fødderne ca. 25-30 cm fra hinanden. Måleren vil stå ved siden af ​​individet og passe båndet tæt, uden at komprimere underliggende blødt væv. Omkredsen vil blive målt til nærmeste 0,5 cm, ved afslutningen af ​​et normalt udløb.
   • Hofteomkreds (måles som den maksimale omkreds over balderne)
   • BMI (beregnes som vægt (kg) / højde (m2))

4. Fysisk undersøgelse (uge -18, uge ​​-4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Generelle udseende
   • Hud
   • Hoved og hals
   • Lymfeknuder
   • Skjoldbruskkirtel
   • Kardiovaskulære system
   • Åndedrætssystemer
   • Mave
   • Andet

5. Kardiovaskulære parametre (uge -18, uge ​​-4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Blodtryk
   • Hjertefrekvens (blodtryk og puls vil blive målt i siddende stilling i to eksemplarer efter 15 minutters hvile)
   • EKG (optaget under hviletilstand. Det vil blive udført i henhold til standard rutine ved fedmekirurgi)

6. Biokemisk analyse (uge -18, uge ​​-4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Fastende plasmaglukose
   • Fastende plasmainsulin
   • Fastende plasma C-peptid
   • HbA1c
   • Total kolesterol
   • HDL-kolesterol
   • Triglycerider
   • Hæmatologisk profil
   • Kemi panel

7. Oral glukosetolerancetest (OGTT) (uge -18, måned 1, 3, 6, 9 og 12) Kl. 8:00-9:00, efter en 12-timers faste natten over, placeres et intravenøst ​​kateter i en antecubital vene at tage blodprøver. En OGTT (75 g glucose) udføres på maksimalt 10 minutter, og blodprøver opnås ved -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 og 180 min. til starten af ​​OGTT. Prøver anbringes i afkølede rør, og plasma separeres inden for 20 minutter og opbevares ved -70°C.

   Analysemetoder Plasmaglukose vil blive målt ved hjælp af glucose-oxidasemetoden (Beckman, Fullerton, CA). Plasma insulin vil blive analyseret ved mikropartikel-enzym immunoassay (Abbott, Pasadena, CA) med en følsomhed på 1 μU/ml og en intra-assay CV på 6,6 %.

   C-peptid vil blive analyseret ved radioimmunoassay (MYRIA; Technogenetics, Milano, Italien): minimal påviselig koncentration =17 pmol/l og inter- og intra-assay CV'er på henholdsvis 3,3-5,7 og 4,6 -5,3.

   Matematisk modellering: skal være detaljeret.

8. DEXA-variabler (uge -4, måned 6, 9 og 12) (Kropssammensætning måles ved DEXA (Lunar Prodigy), som giver resultater på total og regional (stamme, arme, ben, bækken) fedtmasse, fedtfri masse og knoglemasse)

   • Kroppens samlede knoglemineraltæthed
   • Mager kropsmasse
   • Fedtmasse
   • Vægtprocent kropsfedt
9. Samtidig medicinering (uge -18, uge ​​-4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

SIKKERHED OG TOLERANCE EVALUERING OG VURDERING Sikkerheden af ​​de kirurgiske procedurer vil blive evalueret ved afslutningen af ​​undersøgelsen ved at analysere alle de oplysninger, der er registreret i Case Report Form, som er passende designet til undersøgelsen, i overensstemmelse med timingen og modaliteterne beskrevet i andre afsnit af denne her protokol.

Oplysninger til vurdering af sikkerheden vil omfatte: objektiv undersøgelse, patientens symptomer relateret til operationen, forekomst af uønskede hændelser.

Sikkerhedsparametre Uønskede hændelser

Den kliniske tolerabilitet vil blive evalueret ved at registrere forekomsten af ​​uønskede hændelser som rapporteret af patienten eller observeret af den medicinske investigator. Enhver uønsket hændelse, der er opstået efter den kirurgiske behandling, skal registreres i Case Report Form.

Definitioner

En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse hos en patient eller klinisk forsøgsperson, der har gennemgået en behandling, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En AE kan derfor være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn, symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et lægemiddel eller relateret til den kirurgiske procedure. Eksisterende hændelser, som øges i hyppighed eller sværhedsgrad, eller ændringer i karakter under eller som følge af brug af et lægemiddel i kliniske forsøg med mennesker, vil også blive betragtet som bivirkninger.

En alvorlig uønsket hændelse (SAE) er defineret som enhver uønsket hændelse uanset årsagssammenhæng

førte til et dødsfald, førte til en alvorlig forringelse af forsøgspersonens helbred, der resulterede i en livstruende sygdom eller skade, resulterede i en permanent svækkelse af en kropsstruktur eller en kropsfunktion, krævede indlæggelse på hospital eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, resulterer i medicinsk eller kirurgisk indgreb for at forhindre permanent svækkelse af kropsstruktur eller en kropsfunktion.

førte til fatal nød eller fatal død.

En alvorlig uønsket enhedseffekt (ADE) er en alvorlig uønsket hændelse relateret til det vedtagne udstyr (i det specifikke tilfælde de kirurgiske procedurer), som resulterer i nogen af ​​de konsekvenser, der er karakteristiske for en alvorlig uønsket hændelse, eller som kan føre til nogen af ​​disse konsekvenser, hvis der ikke træffes passende foranstaltninger, eller der ikke gribes ind, eller hvis omstændighederne er mindre passende.

Uønskede hændelser og uønskede enhedseffekter Rapporteringsprocedurer Hvis investigator identificerer forekomsten af ​​en AE, SAE eller en ADE-rapportformular skal udfyldes og sendes pr. fax til den koordinerende investigator inden for 24 timer efter investigatorens kendskab til hændelsen. Denne formular vil være en del af undersøgelsesdokumentationen. Enhver fatal eller livstruende hændelse skal straks rapporteres til den koordinerende efterforsker via telefon. Disse foreløbige rapporter vil blive fulgt inden for 24 timer af detaljerede beskrivelser, der vil omfatte en udfyldt SAE/ADE-formular, kopier af hospitalsrapporter, obduktionsrapporter og andre dokumenter, når det er anmodet og relevant.

Minimal information bør omfatte:

Et identificerbart forsøgsperson eller patient Typen af ​​kirurgisk behandling patienten har gennemgået En identificerbar rapporteringskilde Alle relaterede uønskede hændelser Alle anvendte lægemidler Opfølgning af SAE/ADE'er, der forekommer under undersøgelsen, vil fortsætte indtil tilfredsstillende opløsning eller stabilisering, med maksimalt seks måneder efter efterforskerens dom. Den koordinerende efterforsker kan anmode om, at visse uønskede hændelser følges indtil afklaring.

Hvis/når supplerende information er tilgængelig, skal en opfølgende SAE/ADE-rapportformular udfyldes af investigator og afleveres inden for 24 timer til den koordinerende investigator.

Når først faxet, skal SAE/ADE-formularen og den medfølgende dokumentation placeres i SAE/ADE-afsnittet i investigatorens fil. Hvis der skal sendes supplerende information om en SAE/ADE, skal SAE/ADE-formularen bruges markeret som "opfølgningsrapport".

Den koordinerende investigator skal informere den etiske komité, hvis den alvorlige uønskede hændelse sandsynligvis vil påvirke forsøgspersonernes sikkerhed eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen.

Desuden vil den koordinerende efterforsker være ansvarlig for skriftligt at informere alle kliniske efterforskere om alle alvorlige uønskede hændelser og alle alvorlige uønskede virkninger af enheden, der opstår under undersøgelsen. Disse oplysninger skal sendes til de kliniske efterforskere baseret på opfattet risiko.

DIREKTE ADGANG TIL ORIGINAL DOKUMENTATION Efterforskeren skal give den nationale tilsynsmyndighed og personalet designet af den uafhængige etiske komité eller af den koordinerende efterforsker direkte adgang til den fuldstændige originale dokumentation - og dens verifikation - inklusive informeret samtykke, underskrevet af de indskrevne patienter eller af deres juridiske repræsentanter og de kliniske optegnelser eller ambulante registre. Personer, der har direkte adgang til denne dokumentation, skal tage alle rimelige forholdsregler for at opretholde patientens identitet og alle oplysninger, som tilhører den koordinerende efterforsker, i overensstemmelse med gældende love.

KVALITETSSIKRINGSPROCEDURER Organiseringen, overvågningen og kvalitetssikringen af ​​denne undersøgelse vil være under den koordinerende efterforskers ansvar.

Klinisk overvågning Den kliniske overvågning vil blive udført af kvalificerede personer udpeget af den koordinerende efterforsker og vil blive udført i overensstemmelse med retningslinjerne i ISO-standarden 14155-1. Derudover vil overvågningsaktiviteterne omfatte verifikation af den korrekte udfyldning af CRF'erne og, hvor det er relevant, overensstemmelsen mellem kildedokumenter og de elektroniske lagrede data, der anvendes til randomiseringsprocedurerne. Den koordinerende investigator vil sikre den praktiske træning af de personer, der er involveret i undersøgelsen, om de kirurgiske og medicinske teknikker og om at fylde CRF'erne.

Datagennemgang og revisioner Datagennemgang og revisioner vil blive udført af kvalificerede personer udpeget af den koordinerende efterforsker.

CRF'erne vil blive gennemgået med jævne mellemrum. Finansiering af undersøgelsen Der skal ikke tages hensyn til økonomiske aspekter, da der ikke er planlagt finansiering til nærværende undersøgelse.

Tabel 1 Variabler registreret under den fysiske undersøgelse og inkluderet i DEXA

FYSISK UNDERSØGELSE Udseende generelt Hud Hoved og hals Lymfeknuder Skjoldbruskkirtel Kardiovaskulært system Åndedrætsorganer Mave Samtidig medicin Andet DEXA Total kropsknoglemineraltæthed Mager kropsmasse Fedtmasse Vægtprocent kropsfedt