Bariatrisk kirurgi og reaktiv hypoglykemi

INNLEDNING Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli, Rocco Bellantone Avdelinger for indremedisin, kirurgi og biomatematikk ved det katolske universitetet i Roma, Italia

Den totale prevalensen av grad 2 og 3 voksen fedme (BMI> 35 kg/m2) avledet fra 2009-2010 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) oversteg 15 % og grad 3 fedme (BMI > 40 kg/m2) sto for 6,3 % (1). Kostholdstilnærmingen er beskjedent tilfredsstillende på kort sikt, og vektreduksjon er praktisk talt regelen på lang sikt som en konsekvens av den knappe overholdelse av kostholdet hos overvektige personer. Faktisk, i en fersk studie (2) der ulike typer dietter ble tildelt en populasjon av overvektige og overvektige personer (BMI fra 25 til 40 kg/m2), et gjennomsnitt på 6 kg, tilsvarende 7 % av den opprinnelige kroppen vekt, gikk ned de første 6 månedene, men vekten gikk opp igjen etter 1 år og etter 2 år hadde bare 31-37 % av deltakerne gått ned 5 % av startvekten.

Fedmekirurgi har lenge vært anerkjent som en effektiv behandling for grad 3 eller grad 2 fedme assosiert med komplikasjoner (3), og følgelig vokser antallet fedmeoperasjoner i USA over tid fra ca. 10 000 på begynnelsen av 1990-tallet til 103 000 i 2003 (4).

Fedmekirurgi tillater type 2-diabetes remisjon (5,6) samtidig som den forbedrer flere andre alvorlige komorbiditeter (7). Blant de bariatriske kirurgiske prosedyrene ble det vist at roux-en-y gastrisk bypass (RYGB) utgjør 41 % av alle fedmeoperasjoner i det minste i USA (8). Sleeve gastrectomy (SG), som ble tenkt som det første trinnet før man utfører en RYGB eller en biliopankreatisk avledning med duodenal switch hos pasienter som var overvektige (9), har nylig dukket opp som en ny restriktiv bariatrisk prosedyre (10). Det ble lagt merke til at SG bestemmer et vekttap tilsvarende det som oppnås etter RYGB (11) og større enn det etter laparoskopisk justerbar gastrisk banding (12,13).

Reaktiv hypoglykemi er en senkomplikasjon av RYGB, selv om den ser ut til å forekomme også etter SG.

Etter RYGB økes insulinsekresjonen tidlig etter en oral glukosetoleransetest (OGTT) (14) eller et måltid (15,16) og kan forklare den senere reaktive hypoglykemien. Et økende antall rapporter fremhever forekomsten av alvorlig hypoglykemi etter RYGB inkludert nevroglykopeni som tilskrives nesidioblastose (17-20). Roslin et al (21) fant at 72 %, dvs. 26 av 36 pasienter operert med RYGB 6 måneder tidligere, hadde reaktiv hypoglykemi 2 timer etter en OGTT (100 g glukose), som ble definert som "et absolutt serumglukosenivå". ≤60 mg/dL, eller et fall på 100 mg/dL i serumglukosenivået på 1 time".

Sammenlignet med RYGB, ser SG ut til å ha en mye lavere forekomst av reaktiv hypoglykemi, ca. 3 %, det vil si 1 av 31 pasienter studert 6 uker etter operasjonen (22).

Heldigvis er frekvensen av alvorlig hypoglykemi eller relaterte symptomer som krever sykehusinnleggelse etter RYGB ganske lav, de justerte fareforholdene var faktisk 2,7 for hypoglykemi, 2,8 for forvirring, 4,9 for synkope, 3,0 for epilepsi og 7,3 for anfall (23) i en svensk kohortstudie basert på nasjonale registre med 5 040 opererte personer (23).

Men til nå har ingen prospektive studier undersøkt forekomsten av hypoglykemi etter RYGB, og det er heller ikke utført randomiserte studier for å sammenligne effekten av SG med effekten av RYGB når det gjelder forekomst av hypoglykemiske episoder.

Hovedmålet med denne studien er å gjennomføre en 1-årig randomisert studie for å sammenligne forekomsten av hypoglykemi etter RYGB eller SG.

STUDIEMÅL

Primært mål Hovedmålet med studien er å verifisere om SG reduserer prosentandelen av pasienter med reaktiv hypoglykemi i forhold til RYGB innen 1 år etter bariatrisk operasjon.

Sekundære mål

• For å kvantifisere det relative bidraget av endringer i insulinfølsomhet og insulinsekresjon målt etter en OGTT til den glykemiske effekten av fedmekirurgi og for å bestemme om det er forskjeller mellom de to kirurgiske behandlingene.
• For å avgjøre om behandling er assosiert med kroppsvekt, BMI og abdominal omkrets tap og med kroppssammensetning, vurdert av DEXA, samt med lipidprofil og kardiovaskulære systemavvik.
• For å vurdere forekomsten av alvorlig hypoglykemi eller relaterte symptomer (rystelse, svetting, svimmelhet eller ørhet, forvirring, talevansker, svakhet, forvirring, synkope, epilepsi, anfall) innen 5 år etter operasjonen og avgjøre om SG reduserer forekomsten.

EKSPERIMENTELL DESIGN Studie sluttpunkter

Primært endepunkt Studiens primære endepunkt er forekomsten av reaktiv hypoglykemi 1 år etter fedmeoperasjonen.

Sekundære endepunkter

• Endringer etter 1 år av insulinfølsomhet og insulinsekresjon målt etter en OGTT.
• Endringer ved 1 år av kroppsvekt, BMI, abdominal omkrets, kroppssammensetning, lipidprofil og kardiovaskulære systemavvik.
• forekomsten av alvorlig hypoglykemi eller relaterte symptomer (rystelse, svette, svimmelhet eller ørhet, forvirring, talevansker, svakhet, forvirring, synkope, epilepsi, anfall) innen 5 år etter operasjonen.

Eksperimentell plan Dette er en monosentrisk prospektiv kontrollert, randomisert klinisk studie designet for å undersøke om SG reduserer forekomsten av reaktiv hypoglykemi med hensyn til RYGB innen 1 år etter den bariatriske operasjonen.

På tidspunktet for screeningbesøket vil forsøkspersonene bli randomisert til å gjennomgå enten SG- eller RYGB-kirurgien.

Studie Design diagram

Diagrammet for studieplanen er som følger:

Screeningbesøk (-18 uker) Grunnbesøk (-4 uker) Oppfølgingsbesøk (+1 måned) Oppfølgingsbesøk (+3 måneder) Oppfølgingsbesøk (+6 måneder) Oppfølgingsbesøk (+9 måneder) Oppfølgingsbesøk (+12 måneder) Skriftlig informert samtykke Demografiske data Medisinsk og kirurgisk anamnese Fysisk undersøkelse† Høydevekt, BMI midje- og hofteomkrets DEXA-blodtrykk og hjertefrekvens EKG-laboratorievurderinger OGTT-bivirkninger registrering av samtidig medisinering En oversikt over alt planlagt blod prøver, inkludert volumer og formål er gitt i tabell 2.

Studievarighet

Emner vil bli studert fra tidspunktet for screeningbesøket til 1 år etter den kirurgiske prosedyren og vil gjennomgå fire forskjellige faser:

• Screeningbesøk (uke -18)
• Utgangsbesøk (uke -4)
• En oppfølgingsperiode etter den kirurgiske behandlingen (1 års varighet, måned 1, 3, 6, 9, 12)
• En ytterligere oppfølgingsperiode etter studiens konklusjon (4 års varighet)

Screeningbesøk Ved uke -18 identifiseres kvalifiserte pasienter og det skriftlige informerte samtykket innhentes. Demografiske data, antropometriske mål, fysisk undersøkelse og informasjon om sykehistorie, samtidig medisinering og variabler knyttet til inklusjonskriterier samles inn.

Basalbesøk Ved uke -4 vil pasienter ved screeningbesøket bli bedt om å komme tilbake for baselinebesøket, og de vil bli bedt om å gi sitt informerte samtykke til randomisering. Studiekompatibilitet vil bli vurdert i løpet av screening- og baseline-periodene ved hjelp av oppmøte ved avtaler og utfylling av spørreskjemaer. Baseline antropometriske målinger, kroppssammensetning, blodtrykk og biokjemiske data (nivåer av fastende plasmaglukose, glykert hemoglobin [HbA1c], C-peptid og seruminsulin, lipidprofil og oral glukosetoleransetest) blir målt.

Oppfølgingsperiode En måned etter fedmeoperasjonen og hver 3. måned til 1 år etter den kirurgiske behandlingen (måned 1, 3, 6, 9, 12) vil alle de innsamlede variablene ved baseline bli registrert og en OGTT vil bli utført. Uønskede hendelser vil bli registrert ved hvert oppfølgingsbesøk.

Studiekonklusjon og en videre oppfølgingsperiode Ved avslutning av en studie vil et konklusjonsskjema fylles ut og pasienter følges inntil 5 år etter kirurgisk behandling.

STUDIEBEFOLKNING

Prøvestørrelse Prøvestørrelsen avhenger av størrelsen på forskjellen i forekomst av reaktiv hypoglykemi som utledet fra tidligere studier (21) og (22). Studien er designet for å oppdage en mer konservativ absolutt forskjell i forekomsten av hypoglykemi på 50 %, og forventer en forekomst på 70 % i RYGB-gruppen versus en forekomst på 20 % i SG-gruppen. En prøvestørrelse på 19 pasienter per gruppe ville være nødvendig for denne kliniske studien for å oppdage et forbedringsdatasignifikansnivå på 0,05 og en styrke på 0,90. Med tanke på en utmattelsesrate på 25 % i løpet av studiet vil totalt 50 fag (25 for hver gruppe) bli påmeldt.

En endring for å utvide antall pasienter til 120, 60 i hver arm, ble godkjent av den etiske komiteen i november 2012. For et mer konservativt estimat faktisk har vi redusert prosentforskjellen mellom de to gruppene fra 50 % til 30 % med tanke på at forekomsten av reaktiv hypoglykemi er 50 % i RYGB og til 20 % i SG i stedet for henholdsvis 70 % og 20 %. . På denne måten er antallet pasienter som skal tildeles i hver arm 50 med en potens på 90 %. Tatt i betraktning en utmattelsesrate på 20 % vil antallet pasienter i hver gruppe være 60 og dermed totalt 120. Sekundære endepunkter for CGM og insulinsensitivitet og sekresjon blir evaluert i en undergruppe på 50 pasienter, 25 i hver gruppe, men kan også utvides til hele prøven.

Utvalgsstudiepopulasjon Pasienter vil bli rekruttert fra poliklinikkene og dagsykehuset for fedme ved det katolske universitetet i Roma, Italia. Studien vil bli gjenstand for revisjon og godkjenning av den etiske komiteen ved institusjonen ovenfor i samsvar med retningslinjene fra det nasjonale helsedepartementet og Helsingfors-erklæringen, som revidert i 2000. Alle deltakere vil gi skriftlig informert samtykke til å delta i studien. Ytterligere skriftlig informert samtykke vil bli innhentet før det kirurgiske inngrepet.

Inklusjonskriterier Pasienter er kvalifisert dersom de er mellom 25 og 65 år, har en kroppsmasseindeks på 35 (i nærvær av komplikasjoner som søvnapné, alvorlig koksartritt eller gonartritt, alvorlig hypertensjon) til 50 kg/m2, og er i stand til å forstå og etterleve med studieprosessen.

Eksklusjonskriterier

• Anamnese med type 1 diabetes eller sekundær diabetes;
• Tidligere bariatrisk kirurgi;
• Anamnese med medisinske problemer som psykisk svekkelse;
• Større kardiovaskulær sykdom;
• Stor gastrointestinal sykdom;
• Større luftveissykdom;
• Hormonelle forstyrrelser;
• Infeksjon;
• historie med narkotikaavhengighet og/eller alkoholmisbruk;
• indre malignitet;
• Svangerskap;
• Nedsatt glukosetoleranse;
• Mistenkt eller bekreftet dårlig samsvar;
• Informerte samtykker; Deltakere vil bli ekskludert hvis de ikke deltok på minst 2 innledende informasjonsbesøk.

BEHANDLING

Kirurgisk program Innen 1 måned etter randomisering vil pasientene gjennomgå RYGB eller SG.

Roux-en-Y Gastric Bypass Denne laparoskopiske operasjonen inkluderer deling av magen i to deler. En proksimal, mindre pose (20-25 cc volum) er koblet til resten av mage-tarmkanalen gjennom en gastro-jejunal anastomose, mens den distale mageposen blir liggende igjen, men utelukket fra transport av mat.

En entero-entero anastomose, med en Roux-en-Y type rekonstruksjon, lar galle- og bukspyttkjertelsaften blandes med næringsstoffene ca. 100-150 cm fra gastro-jejunal forbindelsen.

Sleeve gastrectomy Laparoscopic SG involverer en longitudinell reseksjon av magen på den større krumningen fra antrum som starter motsatt av nerven til Latarjet opp til vinkelen på His. Det endelige magevolumet er ca. 100 ml.

Randomiseringsprosess Automatisk dynamisk allokering av behandlingen til pasientene vil bli utført via en nettbasert programvare. Randomiseringsprosedyren via Internett er en automatisk og fleksibel mekanisme som på den ene siden garanterer tilfeldig tildeling og på den annen side reduserer ubalanse med hensyn til de to behandlingsgruppene over de to betraktede stratifiseringsfaktorene: kjønn og alder (18-40 og 40-60 år) ). Mekanismen kan nås fra hvilken som helst netttilkoblet datamaskin; det sletter brukeren for datatilgang (bruker-ID/passord); det krever at brukeren spesifiserer screeningsnummeret til emnet som skal randomiseres; den verifiserer inkluderings-/eksklusjonskriterier og innhenter stratifiseringsinformasjon; den tildeler til slutt emnet til en behandling, og leverer det tilsvarende unike randomiseringsnummeret. Prosedyren optimaliserer den generelle balansen av behandlinger blant hver stratifiseringscelle. Tildelingsalgoritmen vil bli verifisert av ansvarlig statistiker for studien, som vil ha kontinuerlig tilgang til randomiseringsstatistikken gjennom hele studiens varighet.

Kriterier for seponering og/eller uttak

Kriterier for seponering:

• Tilbaketrekking av informert samtykke
• Faget er lite samarbeidsvillig
• Sikkerhetsgrunner vurdert av hovedetterforsker
• Manglende overholdelse av protokollen
• Feil påmelding
• Personer som ikke kunne opereres laparoskopisk
• Tilstander som krever medisinering som kan forstyrre resultatet av studien, bortsett fra de for interkurrente sykdommer eller justering av antihypertensiv terapi som vurdert av hovedetterforskeren
• Personer med alvorlige komplikasjoner på grunn av operasjonen, vurdert av hovedetterforskeren
• Blødninger knyttet til operasjon som gjør det umulig å ta blodprøver

Forsøkspersoner kan avbrytes fra studien når som helst, etter etterforskerens skjønn. Forsøkspersonene står fritt til å avslutte sin deltakelse i studien når som helst. Forsøkspersoner som avbryter studien bør alltid spørres om årsaken(e) til seponeringen. Hvis mulig bør de alltid sees og vurderes av en etterforsker. Uønskede hendelser vil bli fulgt opp i henhold til nasjonale krav.

Hvis en forsøksperson slutter å delta i studien, kan registreringsnummeret ikke gis til et annet emne.

EFFEKTEVURDERING

For å evaluere effekten av ermet gastrectomy versus Roux-en-Y Gastric bypass på den glykemiske kontrollen vil følgende parametere bli vurdert:

Primært endepunkt Primært endepunkt: forekomst av reaktiv hypoglykemi 1 år etter fedmeoperasjonen.

Sekundære endepunkter

• Endringer ved 1 år av insulinfølsomhet og insulinsekresjon målt ved hjelp av en OGTT.
• Endringer ved 1 år av kroppsvekt, BMI, abdominal omkrets, kroppssammensetning og lipidprofil.
• forekomsten av alvorlig hypoglykemi eller relaterte symptomer (rystelse, svette, svimmelhet eller ørhet, forvirring, talevansker, svakhet, forvirring, synkope, epilepsi, anfall) innen 5 år etter operasjonen.

Evalueringsmetoder og timing

I løpet av den eksperimentelle studien vil følgende kliniske evalueringer bli utført:

1. Demografiske data (uke -18)

   • Fødselsdato
   • Kjønn
   • Etnisitet
2. Medisinsk og kirurgisk historie (uke -18, uke -4)

3. Antropometriske målinger (uke -18, uke -4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Kroppsvekt (måles til nærmeste 0,1 kg på en balansert strålevekt om morgenen før frokost etter et besøk på toalettet i undertøyet).
   • Høyde (måles til nærmeste 0,5 cm ved hjelp av et stadiometer)
   • Midjeomkrets (måles ved den delen av stammen midtveis mellom den mest kaudale delen av laterale kystbuen og hoftekammen om morgenen før frokost, etter toalettbesøk med personen som står med føttene ca. 25-30 cm fra hverandre. Måleren vil stå ved siden av individet og passe teipen tett, uten å komprimere noe underliggende mykt vev. Omkretsen vil bli målt til nærmeste 0,5 cm, ved slutten av en normal ekspirasjon.
   • Hofteomkrets (vil bli målt som maksimal omkrets over baken)
   • BMI (beregnes som vekt (kg) / høyde (m2))

4. Fysisk undersøkelse (uke -18, uke -4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Generelt utseende
   • Hud
   • Hode og nakke
   • Lymfeknuter
   • Skjoldbruskkjertelen
   • Sirkulasjonssystem
   • Respirasjonssystemer
   • Mageregionen
   • Annen

5. Kardiovaskulære parametere (uke -18, uke -4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Blodtrykk
   • Hjertefrekvens (blodtrykk og hjertefrekvens vil bli målt i sittende stilling i duplikat etter 15 min hvile)
   • EKG (registrert under hviletilstand. Det vil bli utført i henhold til standard rutine ved fedmekirurgi)

6. Biokjemisk analyse (uke -18, uke -4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

   • Fastende plasmaglukose
   • Fastende plasmainsulin
   • Fastende plasma C-peptid
   • HbA1c
   • Totalt kolesterol
   • HDL-kolesterol
   • Triglyserider
   • Hematologisk profil
   • Kjemipanel

7. Oral glukosetoleransetest (OGTT) (uke -18, måned 1, 3, 6, 9 og 12) Kl. 08.00-09.00, etter en 12-timers faste over natten, plasseres et intravenøst ​​kateter i en antecubital vene å ta blodprøver. En OGTT (75 g glukose) utføres på maksimalt 10 minutter og blodprøver oppnås ved -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 og 180 minutter i forhold til til starten av OGTT. Prøver plasseres i avkjølte rør, og plasma separeres innen 20 minutter og lagres ved -70°C.

   Analysemetoder Plasmaglukose vil bli målt ved glukose-oksidasemetoden (Beckman, Fullerton, CA). Plasmainsulin vil bli analysert ved mikropartikkel-enzym immunoassay (Abbott, Pasadena, CA) med en sensitivitet på 1 μU/ml og en intra-analyse CV på 6,6 %.

   C-peptid vil bli analysert ved radioimmunoassay (MYRIA; Technogenetics, Milano, Italia): minimal påvisbar konsentrasjon =17 pmol/l og inter- og intra-analyse CVer på henholdsvis 3,3-5,7 og 4,6 -5,3.

   Matematisk modellering: skal være detaljert.

8. DEXA-variabler (uke -4, måned 6, 9 og 12) (Kroppssammensetning måles med DEXA (Lunar Prodigy), som gir resultater på total og regional (stamme, armer, ben, bekken) fettmasse, fettfri masse, og bein-masse)

   • Total beinmineraltetthet i kroppen
   • Slank kroppsmasse
   • Fettmasse
   • Prosent vekt kroppsfett
9. Samtidig medisinering (uke -18, uke -4, måned 1, 3, 6, 9 og 12)

SIKKERHET OG TOLERANSE EVALUERING OG VURDERING Sikkerheten til de kirurgiske prosedyrene vil bli evaluert på slutten av studien og analyserer all informasjonen som er registrert i Case Report Form som er hensiktsmessig utformet for studien, i henhold til timingen og modalitetene beskrevet i andre seksjoner av denne. protokoll.

Informasjon for å vurdere sikkerheten vil omfatte: objektiv undersøkelse, pasientens symptomer relatert til operasjonen, forekomst av uønskede hendelser.

Sikkerhetsparametere Uønskede hendelser

Den kliniske toleransen vil bli evaluert ved å registrere forekomsten av uønskede hendelser som rapportert av pasienten eller observert av den medisinske etterforskeren. Enhver uønsket hendelse som inntreffer etter den kirurgiske behandlingen må registreres i saksrapportskjemaet.

Definisjoner

En uønsket hendelse (AE) er enhver uheldig medisinsk hendelse hos en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har gjennomgått en behandling og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En AE kan derfor være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn, symptom eller sykdom som er tidsmessig forbundet med bruk av et legemiddel, eller relatert til det kirurgiske inngrepet. Eksisterende hendelser, som øker i frekvens eller alvorlighetsgrad, eller endring i natur under eller som en konsekvens av bruk av et legemiddel i kliniske studier på mennesker, vil også bli vurdert som bivirkninger.

En alvorlig uønsket hendelse (SAE) er definert som enhver uønsket hendelse uavhengig av årsakssammenheng

førte til et dødsfall, førte til en alvorlig forverring av pasientens helse som resulterte i en livstruende sykdom eller skade, resulterte i en permanent svekkelse av en kroppsstruktur eller en kroppsfunksjon, krevde innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, resulterer i medisinsk eller kirurgisk inngrep for å forhindre permanent svekkelse av kroppsstruktur eller en kroppsfunksjon.

førte til dødelig nød eller dødelig død.

En alvorlig uønsket enhetseffekt (ADE) er en alvorlig uønsket hendelse relatert til den vedtatte enheten (i det spesifikke tilfellet de kirurgiske prosedyrene) som resulterer i noen av konsekvensene som er karakteristiske for en alvorlig uønsket hendelse, eller som kan føre til noen av disse konsekvensene hvis passende tiltak ikke iverksettes eller inngrep ikke gjøres, eller hvis omstendighetene er mindre gunstige.

Rapporteringsprosedyrer for uønskede hendelser og uønskede utstyrseffekter Hvis etterforskeren identifiserer forekomsten av en AE, SAE eller et ADE-rapportskjema må fylles ut og sendes på faks til den koordinerende etterforskeren innen 24 timer etter at etterforskeren fikk kjennskap til hendelsen. Dette skjemaet vil være en del av studiedokumentasjonen. Enhver dødelig eller livstruende hendelse skal rapporteres umiddelbart til koordinerende etterforsker på telefon. Disse foreløpige rapportene vil bli fulgt innen 24 timer av detaljerte beskrivelser som vil inkludere et utfylt SAE/ADE-skjema, kopier av sykehussaksrapporter, obduksjonsrapporter og andre dokumenter, når det er forespurt og aktuelt.

Minimal informasjon bør inkludere:

En identifiserbar subjekt eller pasient Typen kirurgisk behandling pasienten ble gjennomgått En identifiserbar rapporteringskilde Alle relaterte bivirkninger Alle medisiner som brukes Oppfølging av SAE/ADE som oppstår under studien vil fortsette til tilfredsstillende løsning eller stabilisering, med maksimalt seks måneder, etter dom fra etterforskeren. Den koordinerende etterforskeren kan be om at visse uønskede hendelser følges frem til løsning.

Hvis/når tilleggsinformasjon er tilgjengelig, må et oppfølgingsskjema for SAE/ADE-rapport fylles ut av etterforskeren og leveres innen 24 timer til den koordinerende etterforskeren.

Når det er fakset, skal SAE/ADE-skjemaet og tilhørende dokumentasjon plasseres i SAE/ADE-delen av etterforskerens fil. Dersom tilleggsinformasjon om en SAE/ADE må sendes, må SAE/ADE-skjemaet brukes merket som "oppfølgingsrapport".

Den koordinerende etterforskeren må informere den etiske komiteen dersom den alvorlige uønskede hendelsen sannsynligvis vil påvirke sikkerheten til forsøkspersonene eller gjennomføringen av studien.

I tillegg vil den koordinerende etterforskeren være ansvarlig for å informere alle kliniske etterforskere skriftlig om alle alvorlige uønskede hendelser og alle alvorlige bivirkninger av utstyret som oppstår under studien. Denne informasjonen skal sendes til de kliniske etterforskerne basert på opplevd risiko.

DIREKTE TILGANG TIL ORIGINAL DOKUMENTASJON Etterforskeren må gi den nasjonale reguleringsmyndigheten og personalet utformet av den uavhengige etiske komiteen eller av koordinerende etterforsker direkte tilgang til den fullstendige originaldokumentasjonen - og dens verifisering - inkludert informert samtykke, signert av de registrerte pasientene eller av deres juridiske representanter, og de kliniske journalene eller polikliniske registrene. Personer som har direkte tilgang til denne dokumentasjonen, må ta alle rimelige forholdsregler for å opprettholde pasientens identitet og all informasjon som tilhører den koordinerende etterforskeren, i samsvar med gjeldende lover.

PROSEDYRER FOR KVALITETSSIKRING Organisering, overvåking og kvalitetssikring av denne studien vil være under den koordinerende etterforskerens ansvar.

Klinisk overvåking Den kliniske overvåkingen vil bli utført av kvalifiserte personer tildelt av den koordinerende etterforskeren og vil bli utført i henhold til retningslinjene i ISO-standarden 14155-1. I tillegg vil overvåkingsaktivitetene omfatte verifisering av riktig utfylling av CRF-ene og, når det er aktuelt, samsvaret mellom kildedokumenter og de elektroniske lagrede dataene som brukes til randomiseringsprosedyrene. Den koordinerende etterforskeren vil sørge for praktisk opplæring for personene som er involvert i studien om kirurgiske og medisinske teknikker og fylling av CRF-er.

Datagjennomgang og revisjoner Datagjennomgang og revisjoner vil bli utført av kvalifiserte personer tildelt av den koordinerende etterforskeren.

CRF-ene vil bli gjennomgått med jevne mellomrom. Finansiering av studiet Ingen økonomiske aspekter må tas i betraktning fordi det ikke er planlagt finansiering for denne studien.

Tabell 1 Variabler registrert under den fysiske undersøkelsen og inkludert i DEXA

FYSISK UNDERSØKELSE Utseende generelt Hud Hode og nakke Lymfeknuter Skjoldbruskkjertelen Kardiovaskulært system Luftveier Mage Samtidig medisinering Annet DEXA Total kropp beinmineraltetthet Mager kroppsmasse Fettmasse Prosent vekt kroppsfett