Bariatrische chirurgie en reactieve hypoglykemie

INLEIDING Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli, Rocco Bellantone Afdelingen Interne Geneeskunde, Chirurgie en Biomathematica van de Katholieke Universiteit van Rome, Italië

De totale prevalentie van zwaarlijvigheid bij volwassenen graad 2 en 3 (BMI > 35 kg/m2) afgeleid uit de 2009-2010 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) bedroeg meer dan 15% en zwaarlijvigheid graad 3 (BMI > 40 kg/m2) was verantwoordelijk voor 6,3% (1). De voedingsbenadering is op korte termijn matig bevredigend en gewichtstoename is op de lange termijn praktisch regel als gevolg van de geringe naleving van het dieet door obese proefpersonen. In een recente studie (2) waarin verschillende soorten diëten werden toegewezen aan een populatie van personen met overgewicht en obesitas (BMI van 25 tot 40 kg/m2), werd een gemiddelde van 6 kg, overeenkomend met 7% van het oorspronkelijke gewicht, was verloren in de eerste 6 maanden, maar het gewicht was na 1 jaar weer terug en na 2 jaar had slechts 31-37% van de deelnemers 5% van hun oorspronkelijke gewicht verloren.

Bariatrische chirurgie wordt al lang erkend als een effectieve behandeling voor zwaarlijvigheid van graad 3 of graad 2 die gepaard gaat met complicaties (3). 10.000 begin jaren negentig tot 103.000 in 2003 (4).

Bariatrische chirurgie maakt remissie van diabetes type 2 mogelijk (5,6) terwijl verschillende andere ernstige comorbiditeiten worden verbeterd (7). Van de bariatrische chirurgische ingrepen bleek roux-en-y gastric bypass (RYGB) verantwoordelijk te zijn voor 41% van alle bariatrische operaties, tenminste in de Verenigde Staten (8). Sleeve-gastrectomie (SG), die werd opgevat als de eerste stap voor het uitvoeren van een RYGB of een biliopancreatische omleiding met duodenale switch bij patiënten met superzwaarlijvigheid (9), is onlangs naar voren gekomen als een nieuwe restrictieve bariatrische procedure (10). Er werd opgemerkt dat SG een gewichtsverlies bepaalt dat vergelijkbaar is met het gewichtsverlies dat wordt bereikt na RYGB (11) en groter is dan dat na laparoscopisch verstelbare maagband (12,13).

Reactieve hypoglykemie is een late complicatie van RYGB, hoewel het ook lijkt op te treden na SG.

Na RYGB wordt de insulinesecretie vroeg verhoogd na een orale glucosetolerantietest (OGTT) (14) of een maaltijd (15,16) en zou de latere reactieve hypoglykemie kunnen verklaren. Een toenemend aantal rapporten wijst op het optreden van ernstige hypoglykemie na RYGB, waaronder neuroglycopenie die wordt toegeschreven aan nesidioblastose (17-20). Roslin et al (21) ontdekten dat 72%, d.w.z. 26 van de 36 patiënten die 6 maanden eerder aan RYGB waren geopereerd, reactieve hypoglykemie had 2 uur na een OGTT (100 g glucose), wat werd gedefinieerd als "een absolute serumglucosespiegel". ≤60 mg/dL, of een daling van 100 mg/dL in serumglucosespiegel in 1 uur".

In vergelijking met RYGB lijkt SG veel minder reactieve hypoglykemie te hebben, ca. 3%, d.w.z. 1 op de 31 onderzochte patiënten 6 weken na de operatie (22).

Gelukkig is de frequentie van ernstige hypoglykemie of gerelateerde symptomen die ziekenhuisopname vereisen na RYGB vrij laag, de aangepaste hazard ratio's waren in feite 2,7 voor hypoglykemie, 2,8 voor verwardheid, 4,9 voor syncope, 3,0 voor epilepsie en 7,3 voor toevallen (23) in een Zweeds cohortstudie op basis van nationale registers met 5.040 geopereerde personen (23).

Tot nu toe hebben echter geen prospectieve studies de incidentie van hypoglykemie na RYGB onderzocht, noch zijn er gerandomiseerde studies uitgevoerd om het effect van SG te vergelijken met dat van RYGB in termen van incidentie van hypoglykemische episodes.

Het primaire doel van de huidige studie is het uitvoeren van een 1-jarige gerandomiseerde studie om de incidentie van hypoglykemie na RYGB of SG te vergelijken.

STUDIE DOELSTELLING

Primair doel Het primaire doel van de studie is na te gaan of SG het percentage patiënten met reactieve hypoglykemie ten opzichte van RYGB verlaagt binnen 1 jaar na de bariatrische operatie.

Secundaire doelstellingen

• Om de relatieve bijdrage te kwantificeren van veranderingen in insulinegevoeligheid en insulinesecretie gemeten na een OGTT aan het glycemische effect van bariatrische chirurgie en om te bepalen of er verschillen zijn tussen de twee chirurgische behandelingen.
• Om te bepalen of de behandeling verband houdt met lichaamsgewicht, BMI en verlies van buikomtrek en met lichaamssamenstelling, zoals beoordeeld door DEXA, evenals met lipidenprofiel en afwijkingen aan het cardiovasculaire systeem.
• Om het optreden van ernstige hypoglykemie of gerelateerde symptomen (beverigheid, zweten, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, verwardheid, moeite met spreken, zwakte, verwardheid, syncope, epilepsie, toevallen) binnen 5 jaar na de operatie te beoordelen en te bepalen of SG de incidentie ervan vermindert.

EXPERIMENTEEL ONTWERP Bestudeer eindpunten

Primair eindpunt Het primaire eindpunt van de studie is de incidentie van reactieve hypoglykemie 1 jaar na de bariatrische operatie.

Secundaire eindpunten

• Veranderingen na 1 jaar van insulinegevoeligheid en insulinesecretie gemeten na een OGTT.
• Veranderingen na 1 jaar van lichaamsgewicht, BMI, buikomtrek, lichaamssamenstelling, lipidenprofiel en afwijkingen aan het cardiovasculaire systeem.
• de incidentie van ernstige hypoglykemie of gerelateerde symptomen (beverigheid, zweten, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, verwardheid, moeite met spreken, zwakte, verwardheid, syncope, epilepsie, toevallen) binnen 5 jaar na de operatie.

Experimenteel plan Dit is een monocentrische, prospectieve, gecontroleerde, gerandomiseerde klinische studie die is opgezet om te onderzoeken of de SG de incidentie van reactieve hypoglykemie met betrekking tot RYGB vermindert binnen 1 jaar na de bariatrische operatie.

Op het moment van het screeningsbezoek worden de proefpersonen gerandomiseerd om de SG- of de RYGB-chirurgische procedure te ondergaan.

Studie ontwerp diagram

Het schema van het studieplan ziet er als volgt uit:

Screeningsbezoek (-18 weken) Baselinebezoek (-4 weken) Vervolgbezoek (+1 maand) Vervolgbezoek (+3 maanden) Vervolgbezoek (+6 maanden) Vervolgbezoek (+9 maanden) Vervolgbezoek (+12 maanden) Schriftelijke geïnformeerde toestemming Demografische gegevens Medische en chirurgische voorgeschiedenis Lichamelijk onderzoek† Lengte, gewicht, BMI taille- en heupomtrek DEXA bloeddruk en hartslag ECG-laboratoriumbeoordelingen OGTT-bijwerkingen registreren gelijktijdige medicatie Een overzicht van al het geplande bloed monsters, inclusief volumes en doel, vindt u in tabel 2.

Studie duur

Onderwerpen worden bestudeerd vanaf het moment van het screeningsbezoek tot 1 jaar na de chirurgische ingreep en ondergaan vier verschillende fasen:

• Screeningsbezoek (week -18)
• Basislijnbezoek (week -4)
• Een follow-up periode na de chirurgische behandeling (duur 1 jaar, maand 1, 3, 6, 9, 12)
• Een verdere follow-upperiode na afsluiting van het onderzoek (duur van 4 jaar)

Screeningsbezoek In week -18 worden in aanmerking komende patiënten geïdentificeerd en wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen. Demografische gegevens, antropometrische metingen, lichamelijk onderzoek en informatie over medische geschiedenis, gelijktijdige medicatie en variabelen gerelateerd aan inclusiecriteria worden verzameld.

Basaal bezoek In week -4 zullen de patiënten bij het screeningbezoek worden gevraagd om terug te komen voor het basisbezoek en hen zal worden gevraagd om geïnformeerde toestemming te geven voor randomisatie. De naleving van de studie zal worden beoordeeld tijdens de screening- en basislijnperiodes door gebruik te maken van het bijwonen van afspraken en het invullen van vragenlijsten. Antropometrische basismetingen, lichaamssamenstelling, bloeddruk en biochemische gegevens (niveaus van nuchtere plasmaglucose, geglyceerd hemoglobine [HbA1c], C-peptide en seruminsuline, lipidenprofiel en orale glucosetolerantietest) worden gemeten.

Follow-up Periode Een maand na de bariatrische chirurgie en elke 3 maanden tot 1 jaar na de chirurgische behandeling (maand 1, 3, 6, 9, 12) worden alle verzamelde variabelen bij aanvang geregistreerd en wordt een OGTT uitgevoerd. Bij elk vervolgbezoek worden bijwerkingen geregistreerd.

Onderzoeksconclusie en verdere follow-up Na afloop van het onderzoek wordt een conclusieformulier ingevuld en worden patiënten gevolgd tot 5 jaar na de operatieve behandeling.

STUDIE BEVOLKING

Steekproefomvang De steekproefomvang hangt af van de grootte van het verschil in incidentie van reactieve hypoglykemie zoals afgeleid uit eerdere onderzoeken (21) en (22). De studie is opgezet om een ​​conservatiever absoluut verschil in het optreden van hypoglykemie van 50% te detecteren, waarbij een incidentie van 70% wordt verwacht in de RYGB-groep versus een incidentie van 20% in de SG-groep. Voor deze klinische proef zou een steekproef van 19 patiënten per groep nodig zijn om een ​​significantieniveau voor verbeteringsgegevens van 0,05 en een power van 0,90 te detecteren. Rekening houdend met een uitvalpercentage van 25% in de loop van het onderzoek, zullen in totaal 50 proefpersonen (25 voor elke groep) worden ingeschreven.

Een amendement om het aantal patiënten te vergroten tot 120, 60 in elke arm, werd in november 2012 goedgekeurd door de ethische commissie. Voor een meer conservatieve schatting hebben we het procentuele verschil tussen de twee groepen teruggebracht van 50% naar 30%, aangezien de incidentie van reactieve hypoglykemie 50% is in RYGB en tot 20% in SG in plaats van respectievelijk 70% en 20% . Op deze manier is het aantal toe te wijzen patiënten per arm 50 met een power van 90%. Uitgaande van een uitvalpercentage van 20% zal het aantal patiënten in elke groep 60 zijn en dus in totaal 120. Secundaire eindpunten voor CGM en insulinegevoeligheid en -secretie worden geëvalueerd in een subgroep van 50 patiënten, 25 in elke groep, maar kunnen ook worden uitgebreid naar het volledige monster.

Selectie studiepopulatie Patiënten zullen worden gerekruteerd uit de poliklinieken en het dagziekenhuis voor zwaarlijvigheid van de Katholieke Universiteit van Rome, Italië. De studie zal worden herzien en goedgekeurd door de ethische commissie van de bovengenoemde instelling in overeenstemming met de richtlijnen van het nationale ministerie van Volksgezondheid en de verklaring van Helsinki, zoals herzien in 2000. Alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven om deel te nemen aan het onderzoek. Aanvullende schriftelijke geïnformeerde toestemming zal voorafgaand aan de chirurgische ingreep worden verkregen.

Inclusiecriteria Patiënten komen in aanmerking als ze tussen de 25 en 65 jaar oud zijn, een body mass index hebben van 35 (met complicaties als slaapapneu, ernstige coxartritis of gonartritis, ernstige hypertensie) tot 50 kg/m2, en in staat zijn de met het studietraject.

Uitsluitingscriteria

• Geschiedenis van diabetes type 1 of secundaire diabetes;
• Eerdere bariatrische chirurgie;
• Geschiedenis van medische problemen zoals mentale stoornissen;
• Ernstige hart- en vaatziekten;
• Ernstige gastro-intestinale ziekte;
• Ernstige luchtwegaandoening;
• Hormonale stoornissen;
• Infectie;
• Geschiedenis van drugsverslaving en/of alcoholmisbruik;
• Interne maligniteit;
• Zwangerschap;
• Verminderde glucosetolerantie;
• Vermoedelijke of bevestigde slechte naleving;
• Geïnformeerde toestemmingen; Deelnemers worden uitgesloten als ze niet minstens 2 eerste informatiebezoeken hebben bijgewoond.

BEHANDELING

Chirurgisch programma Binnen 1 maand na randomisatie ondergaan de patiënten RYGB of SG.

Roux-en-Y Gastric Bypass Bij deze laparoscopische operatie wordt de maag in tweeën gedeeld. Een proximaal, kleiner zakje (20-25 cc volume) is verbonden met de rest van het maagdarmkanaal via een gastro-jejunale anastomose, terwijl het distale maagzakje achterblijft maar uitgesloten is van de doorvoer van voedsel.

Een entero-entero-anastomose, met een Roux-en-Y-reconstructie, zorgt ervoor dat de gal- en pancreassappen zich vermengen met de voedingsstoffen op ongeveer 100-150 cm van de gastro-jejunale verbinding.

Sleeve-gastrectomie Laparoscopische SG omvat een longitudinale resectie van de maag op de grotere kromming vanaf het antrum, beginnend tegenover de zenuw van Latarjet tot aan de hoek van His. Het uiteindelijke maagvolume is ongeveer 100 ml.

Randomisatieproces Automatische dynamische toewijzing van de behandeling aan de patiënten zal worden uitgevoerd via webgebaseerde software. De randomisatieprocedure via internet is een automatisch en flexibel mechanisme dat enerzijds een willekeurige toewijzing garandeert en anderzijds de onevenwichtigheid tussen de twee behandelingsgroepen over de twee beschouwde stratificatiefactoren: geslacht en leeftijd (18-40 en 40-60 ). Het mechanisme is toegankelijk vanaf elke computer met internetverbinding; het geeft de gebruiker toestemming voor gegevenstoegang (userid/wachtwoord); het vereist dat de gebruiker het screeningnummer specificeert van het onderwerp dat op het punt staat gerandomiseerd te worden; het verifieert inclusie-/uitsluitingscriteria en verkrijgt stratificatie-informatie; het wijst de proefpersoon uiteindelijk toe aan een behandeling en levert het bijbehorende unieke randomisatienummer op. De procedure optimaliseert de algehele balans van behandelingen tussen elke stratificatiecel. Het toewijzingsalgoritme wordt geverifieerd door de verantwoordelijke statisticus voor het onderzoek, die gedurende de hele duur van het onderzoek toegang heeft tot de randomisatiestatistieken.

Criteria voor stopzetting en/of intrekking

Criteria voor stopzetting:

• Intrekking van geïnformeerde toestemming
• Onderwerp niet meewerkend
• Veiligheidsredenen zoals beoordeeld door hoofdonderzoeker
• Niet-naleving van het protocol
• Verkeerde inschrijving
• Onderwerpen die niet laparoscopisch konden worden geopereerd
• Aandoeningen die medicatie vereisen die de uitkomst van het onderzoek kunnen beïnvloeden, behalve die voor bijkomende ziekten of aanpassing van antihypertensieve therapie zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker
• Proefpersonen met ernstige complicaties als gevolg van de operatie, zoals beoordeeld door de hoofdonderzoeker
• Bloedingen gerelateerd aan een operatie die het afnemen van bloedmonsters onmogelijk maken

Proefpersonen kunnen op elk moment uit het onderzoek worden gehaald, naar goeddunken van de onderzoeker. Proefpersonen zijn vrij om hun deelname aan het onderzoek op elk moment te beëindigen. Proefpersonen die stoppen met het onderzoek moeten altijd worden gevraagd naar de reden(en) voor het stoppen. Indien mogelijk moeten ze altijd worden gezien en beoordeeld door een onderzoeker. Bijwerkingen zullen worden opgevolgd volgens de nationale vereisten.

Als een proefpersoon stopt met deelname aan het onderzoek, kan zijn inschrijvingsnummer niet aan een andere proefpersoon worden verstrekt.

WERKZAAMHEID EVALUATIE

Om het effect van de sleeve-gastrectomie versus de Roux-en-Y-gastric-bypass op de glykemische controle te evalueren, worden de volgende parameters overwogen:

Primair eindpunt Primair eindpunt: incidentie van reactieve hypoglykemie 1 jaar na de bariatrische operatie.

Secundaire eindpunten

• Veranderingen na 1 jaar van insulinegevoeligheid en insulinesecretie gemeten door middel van een OGTT.
• Veranderingen na 1 jaar van lichaamsgewicht, BMI, buikomtrek, lichaamssamenstelling en lipidenprofiel.
• de incidentie van ernstige hypoglykemie of gerelateerde symptomen (beverigheid, zweten, duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd, verwardheid, moeite met spreken, zwakte, verwardheid, syncope, epilepsie, toevallen) binnen 5 jaar na de operatie.

Evaluatiemethoden en timing

Tijdens de experimentele studie zullen de volgende klinische evaluaties worden uitgevoerd:

1. Demografische gegevens (week -18)

   • Geboortedatum
   • Geslacht
   • Etniciteit
2. Medische en chirurgische geschiedenis (week -18, week -4)

3. Antropometrische metingen (week -18, week -4, maand 1, 3, 6, 9 en 12)

   • Lichaamsgewicht (wordt 's ochtends voor het ontbijt na een bezoek aan het toilet in ondergoed gemeten tot op 0,1 kg nauwkeurig op een weegschaal).
   • Hoogte (wordt gemeten tot op 0,5 cm nauwkeurig met behulp van een stadiometer)
   • Middelomtrek (wordt gemeten aan het deel van de romp halverwege tussen het meest caudale deel van de laterale ribbenboog en de bekkenkam in de ochtend voor het ontbijt, na toiletbezoek met de persoon die staat met de voeten ongeveer 25-30 cm uit elkaar. De meter staat naast de persoon en past de tape goed aan, zonder onderliggende zachte weefsels samen te drukken. De omtrek wordt gemeten tot op 0,5 cm nauwkeurig, aan het einde van een normale uitademing.
   • Heupomtrek (wordt gemeten als de maximale omtrek over de billen)
   • BMI (wordt berekend als gewicht (kg) / lengte (m2))

4. Lichamelijk onderzoek (week -18, week -4, maand 1, 3, 6, 9 en 12)

   • Algemeen voorkomen
   • Huid
   • Hoofd en nek
   • Lymfeklieren
   • Schildklier
   • Cardiovasculair systeem
   • Ademhalingsstelsels
   • Buikspier
   • Ander

5. Cardiovasculaire parameters (week -18, week -4, maand 1, 3, 6, 9 en 12)

   • Bloeddruk
   • Hartslag (bloeddruk en hartslag worden gemeten in zittende houding in tweevoud na 15 min rust)
   • ECG (opgenomen in rusttoestand. Het zal worden uitgevoerd volgens de standaardroutine bij bariatrische chirurgie)

6. Biochemische analyse (week -18, week -4, maand 1, 3, 6, 9 en 12)

   • Nuchtere plasmaglucose
   • Nuchtere plasma-insuline
   • Nuchter plasma C-peptide
   • HbA1c
   • Totale cholesterol
   • HDL-cholesterol
   • Triglyceriden
   • Hematologie profiel
   • Scheikunde paneel

7. Orale glucosetolerantietest (OGTT) (week -18, maand 1, 3, 6, 9 en 12) Om 8:00-9:00 uur, na 12 uur vasten gedurende de nacht, wordt een intraveneuze katheter in één antecubitale ader geplaatst bloedmonsters af te nemen. Een OGTT (75 g glucose) wordt uitgevoerd in maximaal 10 minuten en bloedmonsters worden verkregen bij -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 en 180 min relatief naar de start van de OGTT. Monsters worden in gekoelde buizen geplaatst en het plasma wordt binnen 20 minuten gescheiden en bewaard bij -70°C.

   Analytische methoden Plasmaglucose zal worden gemeten volgens de glucose-oxidasemethode (Beckman, Fullerton, CA). Plasma-insuline zal worden getest door microdeeltjes-enzym-immunoassay (Abbott, Pasadena, CA) met een gevoeligheid van 1 μU/ml en een intra-assay CV van 6,6%.

   C-peptide zal worden getest door middel van radioimmunoassay (MYRIA; Technogenetics, Milaan, Italië): minimale detecteerbare concentratie =17 pmol/l en inter- en intra-assay CV's van respectievelijk 3,3-5,7 en 4,6-5,3.

   Wiskundige modellering: nog gedetailleerder.

8. DEXA-variabelen (week -4, maand 6, 9 en 12) (Lichaamssamenstelling wordt gemeten door DEXA (Lunar Prodigy), die resultaten geeft voor de totale en regionale (romp, armen, benen, bekken) vetmassa, vetvrije massa en botmassa)

   • Totale botmineraaldichtheid van het lichaam
   • Vetvrije massa
   • Vetmassa
   • Gewichtspercentage lichaamsvet
9. Gelijktijdige medicatie (week -18, week -4, maand 1, 3, 6, 9 en 12)

VEILIGHEID EN TOLERANTIE EVALUATIE EN BEOORDELING De veiligheid van de chirurgische ingrepen zal worden geëvalueerd aan het einde van de studie waarbij alle informatie wordt geanalyseerd die is vastgelegd in het Case Report Form dat geschikt is ontworpen voor de studie, volgens de timing en modaliteiten beschreven in andere secties van dit document. protocol.

Informatie om de veiligheid te beoordelen omvat: objectief onderzoek, symptomen van de patiënt in verband met de operatie, optreden van bijwerkingen.

Veiligheidsparameters Bijwerkingen

De klinische verdraagbaarheid zal worden beoordeeld door registratie van het optreden van bijwerkingen zoals gemeld door de patiënt of waargenomen door de medisch onderzoeker. Elke bijwerking die zich heeft voorgedaan na de chirurgische behandeling moet worden geregistreerd in het Casusrapportageformulier.

Definities

Een ongewenst voorval (AE) is elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een behandeling heeft ondergaan en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een AE kan daarom elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn die tijdelijk verband houdt met het gebruik van een geneesmiddel of met de chirurgische ingreep. Reeds bestaande voorvallen, die in frequentie of ernst toenemen, of van aard veranderen tijdens of als gevolg van het gebruik van een geneesmiddel in klinische proeven bij mensen, zullen ook als bijwerkingen worden beschouwd.

Een ernstige bijwerking (SAE) wordt gedefinieerd als elke bijwerking, ongeacht de causaliteit ervan

leidde tot de dood, leidde tot een ernstige verslechtering van de gezondheid van de proefpersoon die resulteerde in een levensbedreigende ziekte of verwonding, resulteerde in een permanente aantasting van een lichaamsstructuur of een lichaamsfunctie, vereiste ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname, resulteert in medische of chirurgische interventie om blijvende aantasting van de lichaamsstructuur of een lichaamsfunctie te voorkomen.

leidde tot fatale nood of fatale dood.

Een ernstig ongewenst apparaateffect (ADE) is een ernstig ongewenst voorval dat verband houdt met het goedgekeurde hulpmiddel (in het specifieke geval de chirurgische procedures) dat resulteert in een van de gevolgen die kenmerkend zijn voor een ernstig ongewenst voorval of dat tot een van deze gevolgen zou kunnen leiden als geen passende actie wordt ondernomen of wordt ingegrepen of indien de omstandigheden minder opportuun zijn.

Meldingsprocedures voor ongewenste voorvallen en bijwerkingen van het hulpmiddel Als de onderzoeker het optreden van een AE, SAE of een ADE vaststelt, moet het meldingsformulier worden ingevuld en per fax worden verzonden naar de coördinerende onderzoeker binnen 24 uur nadat de onderzoeker kennis heeft gekregen van de gebeurtenis. Dit formulier maakt deel uit van de onderzoeksdocumentatie. Elke dodelijke of levensbedreigende gebeurtenis moet onmiddellijk telefonisch aan de coördinerend onderzoeker worden gemeld. Deze voorlopige rapporten worden binnen 24 uur gevolgd door gedetailleerde beschrijvingen, waaronder een ingevuld SAE/ADE-formulier, kopieën van ziekenhuisrapporten, autopsierapporten en andere documenten, indien gevraagd en van toepassing.

Minimale informatie moet zijn:

Een identificeerbare proefpersoon of patiënt Het type chirurgische behandeling dat de patiënt heeft ondergaan Een identificeerbare meldingsbron Alle gerelateerde bijwerkingen Alle gebruikte medicijnen De follow-up van SAE/ADE's die tijdens het onderzoek optreden, wordt voortgezet tot een bevredigende oplossing of stabilisatie, met een maximum van zes maanden, naar oordeel van de onderzoeker. De coördinerend onderzoeker kan verzoeken dat bepaalde ongewenste voorvallen worden gevolgd tot ze zijn opgelost.

Als/wanneer er aanvullende informatie beschikbaar is, moet een SAE/ADE-rapportageformulier worden ingevuld door de onderzoeker en binnen 24 uur worden bezorgd aan de coördinerend onderzoeker.

Eenmaal gefaxt, moeten het SAE/ADE-formulier en de bijbehorende documentatie in de SAE/ADE-sectie van het dossier van de onderzoeker worden geplaatst. Als er aanvullende informatie over een SAE/ADE moet worden meegestuurd, moet het SAE/ADE-formulier worden gebruikt met de vermelding "vervolgrapportage".

De coördinerend onderzoeker moet de ethische commissie informeren als het ernstige ongewenste voorval de veiligheid van de proefpersonen of de uitvoering van het onderzoek waarschijnlijk zal beïnvloeden.

Bovendien is het de verantwoordelijkheid van de coördinerend onderzoeker om alle klinische onderzoekers schriftelijk te informeren over alle ernstige ongewenste voorvallen en alle ernstige nadelige effecten van het hulpmiddel die tijdens het onderzoek optreden. Deze informatie wordt naar de klinische onderzoekers gestuurd op basis van het waargenomen risico.

DIRECTE TOEGANG TOT OORSPRONKELIJKE DOCUMENTATIE De onderzoeker moet de nationale regelgevende instantie en het personeel dat is aangesteld door de onafhankelijke ethische commissie of door de coördinerende onderzoeker directe toegang geven tot de volledige originele documentatie - en de verificatie ervan - inclusief geïnformeerde toestemming, ondertekend door de ingeschreven patiënten of door hun wettelijke vertegenwoordigers, en de klinische dossiers of poliklinische patiëntenregisters. Mensen die rechtstreeks toegang hebben tot deze documentatie zullen alle redelijke voorzorgsmaatregelen moeten nemen om de identiteit van de patiënt en alle informatie die eigendom is van de coördinerend onderzoeker te behouden, in overeenstemming met de toepasselijke wetgeving.

KWALITEITSBORGINGSPROCEDURES De organisatie, monitoring en kwaliteitsborging van dit onderzoek vallen onder de verantwoordelijkheid van de coördinerend onderzoeker.

Klinische monitoring De klinische monitoring zal worden uitgevoerd door gekwalificeerde personen die zijn aangesteld door de coördinerend onderzoeker en zal worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de ISO-norm 14155-1. Daarnaast omvatten de monitoringactiviteiten de verificatie van het correct invullen van de CRF's en, indien van toepassing, de consistentie tussen brondocumenten en de elektronisch opgeslagen gegevens die worden gebruikt voor de randomisatieprocedures. De coördinerend onderzoeker zorgt voor de praktische training van het bij de studie betrokken personeel over de chirurgische en medische technieken en over het invullen van de CRF's.

Gegevensonderzoek en -audits Gegevensonderzoek en -audits worden uitgevoerd door gekwalificeerde personen die zijn aangesteld door de coördinerend onderzoeker.

De CRF's zullen periodiek worden herzien. Financiering van de studie Er moet geen rekening gehouden worden met het financiële aspect aangezien er geen financiering voorzien is voor de huidige studie.

Tabel 1 Variabelen geregistreerd tijdens het lichamelijk onderzoek en opgenomen in DEXA

LICHAAMSONDERZOEK Uiterlijk algemeen Huid Hoofd en nek Lymfeklieren Schildklier Cardiovasculair systeem Ademhalingssystemen Buik Gelijktijdige medicatie Andere DEXA Totale lichaamsbotmineraaldichtheid Vetvrije massa Vetmassa Gewichtspercentage lichaamsvet