Bariatrische Chirurgie und reaktive Hypoglykämie

EINFÜHRUNG Geltrude Mingrone, Simona Panunzi, Andrea De Gaetano, Caterina Guidone, Celestino Pio Lombardi, Marco Raffaelli, Rocco Bellantone Abteilungen für Innere Medizin, Chirurgie und Biomathematik der Katholischen Universität Rom, Italien

Die aus der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2009-2010 abgeleitete Gesamtprävalenz von Adipositas Grad 2 und 3 bei Erwachsenen (BMI > 35 kg/m2) überstieg 15 % und Adipositas Grad 3 (BMI > 40 kg/m2) wurde berücksichtigt 6,3 % (1). Der diätetische Ansatz ist kurzfristig bescheiden zufriedenstellend, und eine Gewichtszunahme ist langfristig praktisch die Regel als Folge der mangelnden Einhaltung der Diät durch die übergewichtigen Probanden. In einer kürzlich durchgeführten Studie (2), in der verschiedene Arten von Diäten einer Population von übergewichtigen und fettleibigen Personen (BMI von 25 bis 40 kg/m2) zugeordnet wurden, betrug das Durchschnittsgewicht 6 kg, was 7 % des ursprünglichen Körpers entspricht Gewicht, wurde in den ersten 6 Monaten verloren, aber das Gewicht wurde nach 1 Jahr wieder erreicht und nach 2 Jahren hatten nur 31-37 % der Teilnehmer 5 % ihres ursprünglichen Gewichts verloren.

Adipositaschirurgie ist seit langem als wirksame Behandlung von Fettleibigkeit Grad 3 oder Grad 2 in Verbindung mit Komplikationen anerkannt (3), und dementsprechend wächst die Zahl der bariatrischen Operationen in den Vereinigten Staaten im Laufe der Zeit von ca. 10.000 in den frühen 1990er Jahren auf 103.000 im Jahr 2003 (4).

Adipositaschirurgie ermöglicht eine Remission des Typ-2-Diabetes (5,6) und verbessert gleichzeitig mehrere andere schwerwiegende Komorbiditäten (7). Unter den bariatrischen chirurgischen Eingriffen machte der Roux-en-y-Magenbypass (RYGB) nachweislich 41 % aller bariatrischen Operationen aus, zumindest in den Vereinigten Staaten (8). Als erster Schritt vor der Durchführung einer RYGB oder einer biliopankreatischen Diversion mit Duodenal Switch bei superadipösen Patienten (9) hat sich die Sleeve Gastrektomie (SG) als neues restriktives bariatrisches Verfahren etabliert (10). Es wurde festgestellt, dass SG einen ähnlichen Gewichtsverlust wie nach RYGB (11) und einen größeren als nach laparoskopisch einstellbarem Magenband (12, 13) bestimmt.

Reaktive Hypoglykämie ist eine späte Komplikation von RYGB, obwohl sie anscheinend auch nach SG auftritt.

Nach RYGB wird die Insulinsekretion früh nach einem oralen Glukosetoleranztest (OGTT) (14) oder einer Mahlzeit (15, 16) verstärkt und könnte die spätere reaktive Hypoglykämie erklären. Eine zunehmende Zahl von Berichten hebt das Auftreten von schwerer Hypoglykämie nach RYGB hervor, einschließlich Neuroglykopenie, die auf Nesidioblastose zurückgeführt wird (17-20). Roslin et al. (21) fanden heraus, dass 72 %, d. h. 26 von 36 Patienten, die vor 6 Monaten mit RYGB operiert worden waren, 2 Stunden nach einem oGTT (100 g Glukose) eine reaktive Hypoglykämie aufwiesen, die als „absoluter Serumglukosespiegel“ definiert wurde ≤60 mg/dL oder ein Abfall des Serumglukosespiegels um 100 mg/dL in 1 h".

Im Vergleich zu RYGB scheint SG ein viel geringeres Auftreten von reaktiver Hypoglykämie aufzuweisen, ca. 3 %, d. h. 1 von 31 untersuchten Patienten 6 Wochen nach der Operation (22).

Glücklicherweise ist die Häufigkeit schwerer Hypoglykämien oder verwandter Symptome, die eine Hospitalisierung nach RYGB erfordern, ziemlich gering, die adjustierten Hazard Ratios waren tatsächlich 2,7 für Hypoglykämie, 2,8 für Verwirrtheit, 4,9 für Synkope, 3,0 für Epilepsie und 7,3 für Krampfanfälle (23) bei einem Schweden Kohortenstudie basierend auf nationalen Registern mit 5.040 Operierten (23).

Allerdings haben bisher weder prospektive Studien die Inzidenz von Hypoglykämien nach RYGB untersucht, noch wurden randomisierte Studien durchgeführt, um die Wirkung von SG mit der von RYGB hinsichtlich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden zu vergleichen.

Das primäre Ziel der vorliegenden Studie ist die Durchführung einer 1-jährigen randomisierten Studie zum Vergleich der Inzidenz von Hypoglykämien nach RYGB oder SG.

STUDIENZIEL

Primäres Ziel Das primäre Ziel der Studie ist es zu überprüfen, ob SG den Prozentsatz der Patienten mit reaktiver Hypoglykämie in Bezug auf RYGB innerhalb von 1 Jahr nach der bariatrischen Operation verringert.

Sekundäre Ziele

• Um den relativen Beitrag von Änderungen der Insulinsensitivität und Insulinsekretion, gemessen nach einem oGTT, zum glykämischen Effekt der Adipositaschirurgie zu quantifizieren und zu bestimmen, ob Unterschiede zwischen den beiden chirurgischen Behandlungen bestehen.
• Um zu bestimmen, ob die Behandlung mit dem Verlust von Körpergewicht, BMI und Bauchumfang und mit der Körperzusammensetzung, wie von DEXA beurteilt, sowie mit Anomalien des Lipidprofils und des kardiovaskulären Systems in Zusammenhang steht.
• Um das Auftreten einer schweren Hypoglykämie oder verwandter Symptome (Zittern, Schwitzen, Schwindel oder Benommenheit, Verwirrtheit, Sprachschwierigkeiten, Schwäche, Verwirrtheit, Synkope, Epilepsie, Krampfanfälle) innerhalb von 5 Jahren nach der Operation zu beurteilen und festzustellen, ob SG seine Inzidenz verringert.

EXPERIMENTELLES DESIGN Endpunkte der Studie

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt der Studie ist das Auftreten von reaktiver Hypoglykämie 1 Jahr nach der bariatrischen Operation.

Sekundäre Endpunkte

• Veränderungen nach 1 Jahr der Insulinsensitivität und Insulinsekretion, gemessen nach einem oGTT.
• Veränderungen nach 1 Jahr von Körpergewicht, BMI, Bauchumfang, Körperzusammensetzung, Lipidprofil und Anomalien des Herz-Kreislauf-Systems.
• das Auftreten einer schweren Hypoglykämie oder verwandter Symptome (Zittern, Schwitzen, Schwindel oder Benommenheit, Verwirrtheit, Sprachschwierigkeiten, Schwäche, Verwirrtheit, Synkope, Epilepsie, Krampfanfälle) innerhalb von 5 Jahren nach der Operation.

Versuchsplan Dies ist eine monozentrische, prospektive, kontrollierte, randomisierte klinische Studie zur Untersuchung, ob die SG die Inzidenz reaktiver Hypoglykämie in Bezug auf RYGB innerhalb von 1 Jahr nach der bariatrischen Operation verringert.

Zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs werden die Probanden randomisiert, um sich entweder dem SG- oder dem RYGB-Operationsverfahren zu unterziehen.

Studiendesign-Diagramm

Das Diagramm des Studienplans sieht wie folgt aus:

Screening-Besuch (-18 Wochen) Baseline-Besuch (-4 Wochen) Folgebesuch (+1 Monat) Folgebesuch (+3 Monate) Folgebesuch (+6 Monate) Folgebesuch (+9 Monate) Nachsorgebesuch (+12 Monate) Schriftliche Einverständniserklärung Demografische Daten Medizinische und chirurgische Vorgeschichte Körperliche Untersuchung† Körpergröße Gewicht, BMI Taillen- und Hüftumfang DEXA Blutdruck und Herzfrequenz EKG-Laboruntersuchungen OGTT Nebenwirkungsaufzeichnung Begleitmedikation Eine Übersicht aller geplanten Blutuntersuchungen Proben, einschließlich Volumen und Verwendungszweck, sind in Tabelle 2 angegeben.

Studiendauer

Die Probanden werden vom Zeitpunkt des Screening-Besuchs bis 1 Jahr nach dem chirurgischen Eingriff untersucht und durchlaufen vier verschiedene Phasen:

• Screening-Besuch (Woche -18)
• Baseline-Besuch (Woche -4)
• Eine Nachbeobachtungszeit nach der chirurgischen Behandlung (1 Jahr Dauer, Monat 1, 3, 6, 9, 12)
• Ein weiterer Nachbeobachtungszeitraum nach Studienabschluss (4 Jahre Laufzeit)

Screening-Besuch In Woche -18 werden geeignete Patienten identifiziert und die schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Demografische Daten, anthropometrische Maße, körperliche Untersuchung und Informationen über die Krankengeschichte, Begleitmedikation und Variablen im Zusammenhang mit Einschlusskriterien werden erhoben.

Basaler Besuch In Woche -4 werden die Patienten beim Screening-Besuch gebeten, zum Ausgangsbesuch zurückzukehren, und sie werden gebeten, ihre informierte Zustimmung zur Randomisierung zu geben. Die Studien-Compliance wird während der Screening- und Baseline-Perioden anhand der Anwesenheit bei Terminen und dem Ausfüllen von Fragebögen bewertet. Anthropometrische Grundmessungen, Körperzusammensetzung, Blutdruck und biochemische Daten (Nüchtern-Plasmaglukosespiegel, glykiertes Hämoglobin [HbA1c], C-Peptid und Seruminsulin, Lipidprofil und oraler Glukosetoleranztest) werden gemessen.

Nachbeobachtungszeitraum Einen Monat nach der bariatrischen Operation und alle 3 Monate bis 1 Jahr nach der chirurgischen Behandlung (Monat 1, 3, 6, 9, 12) werden alle erhobenen Variablen zu Studienbeginn aufgezeichnet und ein oGTT durchgeführt. Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Folgebesuch aufgezeichnet.

Studienabschluss und weiterer Nachbeobachtungszeitraum Am Ende einer Studie wird ein Abschlussformular ausgefüllt und die Patienten werden bis zu 5 Jahre nach der chirurgischen Behandlung nachbeobachtet.

STUDIENBEVÖLKERUNG

Stichprobengröße Die Stichprobengröße hängt von der Größe des Unterschieds in der Inzidenz reaktiver Hypoglykämien ab, wie sie aus früheren Studien (21) und (22) abgeleitet wurden. Die Studie ist darauf ausgelegt, einen konservativeren absoluten Unterschied beim Auftreten von Hypoglykämien von 50 % zu erkennen, wobei eine Inzidenz von 70 % in der RYGB-Gruppe gegenüber einer Inzidenz von 20 % in der SG-Gruppe erwartet wird. Für diese klinische Studie wäre eine Stichprobengröße von 19 Patienten pro Gruppe erforderlich, um ein Verbesserungsdaten-Signifikanzniveau von 0,05 und eine Power von 0,90 zu erkennen. Unter Berücksichtigung einer Ausfallrate von 25 % im Verlauf der Studie werden insgesamt 50 Probanden (25 für jede Gruppe) eingeschrieben.

Eine Änderung zur Erhöhung der Patientenzahl auf 120, 60 in jedem Arm, wurde im November 2012 von der Ethikkommission genehmigt. Für eine konservativere Schätzung haben wir den prozentualen Unterschied zwischen den beiden Gruppen von 50 % auf 30 % reduziert, wobei die Inzidenz reaktiver Hypoglykämie bei RYGB 50 % und bei SG 20 % statt 70 % bzw. 20 % beträgt . Auf diese Weise werden jedem Arm 50 Patienten mit einer Power von 90 % zugeordnet. Unter Berücksichtigung einer Fluktuationsrate von 20 % beträgt die Anzahl der Patienten in jeder Gruppe 60 und somit insgesamt 120. Sekundäre Endpunkte für CGM und Insulinsensitivität und -sekretion werden in einer Untergruppe von 50 Patienten bewertet, 25 in jeder Gruppe, können aber auch auf die gesamte Stichprobe ausgedehnt werden.

Auswahlstudienpopulation Die Patienten werden aus den Ambulanzen und der Tagesklinik für Adipositas der Katholischen Universität Rom, Italien, rekrutiert. Die Studie wird von der Ethikkommission der oben genannten Institution gemäß den Richtlinien des nationalen Gesundheitsministeriums und der Deklaration von Helsinki in der überarbeiteten Fassung von 2000 überarbeitet und genehmigt. Alle Teilnehmer geben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie. Vor dem chirurgischen Eingriff wird eine zusätzliche schriftliche Einverständniserklärung eingeholt.

Einschlusskriterien Patienten sind geeignet, wenn sie zwischen 25 und 65 Jahre alt sind, einen Body-Mass-Index von 35 (bei Vorliegen von Komplikationen wie Schlafapnoe, schwerer Coxarthritis oder Gonarthritis, schwerer Hypertonie) bis 50 kg/m2 haben und in der Lage sind, die Anforderungen zu verstehen und einzuhalten mit dem Studienverlauf.

Ausschlusskriterien

• Vorgeschichte von Typ-1-Diabetes oder sekundärem Diabetes;
• Vorheriger bariatrischer Eingriff;
• Vorgeschichte medizinischer Probleme wie geistige Beeinträchtigung;
• Schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung;
• Schwere Magen-Darm-Erkrankung;
• Schwere Atemwegserkrankung;
• Hormonelle Störungen;
• Infektion;
• Vorgeschichte von Drogenabhängigkeit und/oder Alkoholmissbrauch;
• Innere Malignität;
• Schwangerschaft;
• Eingeschränkt Glukose verträglich;
• Vermutete oder bestätigte schlechte Compliance;
• Einverständniserklärungen; Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie nicht an mindestens 2 ersten Informationsbesuchen teilgenommen haben.

BEHANDLUNG

Chirurgisches Programm Innerhalb von 1 Monat nach Randomisierung werden die Patienten RYGB oder SG unterzogen.

Roux-en-Y-Magenbypass Bei dieser laparoskopischen Operation wird der Magen in zwei Teile geteilt. Ein proximaler, kleinerer Beutel (20-25 cc Volumen) ist durch eine gastrojejunale Anastomose mit dem Rest des Gastrointestinaltrakts verbunden, während der distale Magenbeutel zurückgelassen, aber vom Nahrungstransport ausgeschlossen wird.

Eine Entero-Entero-Anastomose mit einer Art Roux-en-Y-Rekonstruktion ermöglicht es der Galle und den Pankreassäften, sich etwa 100-150 cm von der gastro-jejunalen Verbindung mit den Nährstoffen zu vermischen.

Sleeve-Gastrektomie Die laparoskopische SG umfasst eine Längsresektion des Magens an der großen Krümmung vom Antrum ausgehend gegenüber dem Latarjet-Nerv bis zum His-Winkel. Das endgültige Magenvolumen beträgt etwa 100 ml.

Randomisierungsprozess Die automatische dynamische Zuordnung der Behandlung zu den Patienten erfolgt über eine webbasierte Software. Das Randomisierungsverfahren via Internet ist ein automatischer und flexibler Mechanismus, der einerseits eine zufällige Zuteilung garantiert und andererseits ein Ungleichgewicht bezüglich der beiden Behandlungsgruppen über die beiden berücksichtigten Stratifizierungsfaktoren Geschlecht und Alter (18-40 und 40-60) reduziert ). Auf den Mechanismus kann von jedem mit dem Internet verbundenen Computer aus zugegriffen werden; es löscht den Benutzer für den Datenzugriff (Benutzer-ID/Passwort); es erfordert, dass der Benutzer die Screening-Nummer des zu randomisierenden Subjekts angibt; es verifiziert Einschluss-/Ausschlusskriterien und erwirbt Stratifizierungsinformationen; es ordnet schließlich das Subjekt einer Behandlung zu und liefert die entsprechende eindeutige Randomisierungsnummer. Das Verfahren optimiert das Gesamtgleichgewicht der Behandlungen zwischen jeder Schichtungszelle. Der Zuordnungsalgorithmus wird durch den für die Studie verantwortlichen Statistiker verifiziert, der während der gesamten Studiendauer ständigen Zugriff auf die Randomisierungsstatistiken hat.

Kriterien für Abbruch und/oder Rücktritt

Abbruchkriterien:

• Widerruf der Einwilligungserklärung
• Subjekt unkooperativ
• Sicherheitsgründe nach Einschätzung des Hauptforschers
• Nichteinhaltung des Protokolls
• Falsche Anmeldung
• Probanden, die laparoskopisch nicht operiert werden konnten
• Zustände, die Medikamente erfordern, die das Ergebnis der Studie beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme von interkurrenten Erkrankungen oder Anpassung der antihypertensiven Therapie, wie vom Hauptprüfarzt beurteilt
• Probanden mit schweren Komplikationen aufgrund der Operation, wie vom Hauptprüfer beurteilt
• Blutungen im Zusammenhang mit Operationen, die eine Blutentnahme unmöglich machen

Die Probanden können nach Ermessen des Prüfarztes jederzeit von der Studie ausgeschlossen werden. Den Probanden steht es frei, ihre Teilnahme an der Studie jederzeit abzubrechen. Probanden, die die Studie abbrechen, sollten immer nach dem/den Grund(en) für den Abbruch gefragt werden. Wenn möglich, sollten sie immer von einem Ermittler gesehen und beurteilt werden. Unerwünschte Ereignisse werden gemäß den nationalen Anforderungen weiterverfolgt.

Beendet ein Studienteilnehmer die Studienteilnahme, kann seine Matrikelnummer nicht an einen anderen Studiengang vergeben werden.

WIRKSAMKEITSBEWERTUNG

Um die Wirkung der Sleeve-Gastrektomie gegenüber dem Roux-en-Y-Magenbypass auf die glykämische Kontrolle zu bewerten, werden die folgenden Parameter berücksichtigt:

Primärer Endpunkt Primärer Endpunkt: Auftreten von reaktiver Hypoglykämie 1 Jahr nach der bariatrischen Operation.

Sekundäre Endpunkte

• Veränderungen nach 1 Jahr der Insulinsensitivität und Insulinsekretion, gemessen mittels OGTT.
• Veränderungen nach 1 Jahr von Körpergewicht, BMI, Bauchumfang, Körperzusammensetzung und Lipidprofil.
• das Auftreten einer schweren Hypoglykämie oder verwandter Symptome (Zittern, Schwitzen, Schwindel oder Benommenheit, Verwirrtheit, Sprachschwierigkeiten, Schwäche, Verwirrtheit, Synkope, Epilepsie, Krampfanfälle) innerhalb von 5 Jahren nach der Operation.

Bewertungsmethoden und Timing

Während der experimentellen Studie werden die folgenden klinischen Bewertungen durchgeführt:

1. Demografische Daten (Woche -18)

   • Geburtsdatum
   • Geschlecht
   • Ethnizität
2. Medizinische und chirurgische Anamnese (Woche -18, Woche -4)

3. Anthropometrische Messungen (Woche -18, Woche -4, Monat 1, 3, 6, 9 und 12)

   • Körpergewicht (wird morgens vor dem Frühstück nach dem Toilettengang in Unterwäsche auf 0,1 kg genau auf einer Balkenwaage gemessen).
   • Körpergröße (wird mit einem Stadiometer auf 0,5 cm genau gemessen)
   • Taillenumfang (wird an der Stelle des Rumpfes in der Mitte zwischen dem kaudalsten Teil des seitlichen Rippenbogens und dem Beckenkamm gemessen, morgens vor dem Frühstück, nach dem Toilettengang mit einem Fußabstand von etwa 25-30 cm. Das Messgerät steht neben der Person und passt das Band eng an, ohne darunter liegende Weichteile zu komprimieren. Der Umfang wird am Ende einer normalen Exspiration auf 0,5 cm genau gemessen.
   • Hüftumfang (wird als maximaler Umfang über dem Gesäß gemessen)
   • BMI (wird als Gewicht (kg) / Größe (m2) berechnet)

4. Körperliche Untersuchung (Woche -18, Woche -4, Monat 1, 3, 6, 9 und 12)

   • Gesamterscheinung
   • Haut
   • Kopf und Hals
   • Lymphknoten
   • Schilddrüse
   • Herz-Kreislauf-System
   • Atmungssysteme
   • Abdomen
   • Andere

5. Kardiovaskuläre Parameter (Woche -18, Woche -4, Monat 1, 3, 6, 9 und 12)

   • Blutdruck
   • Herzfrequenz (Blutdruck und Herzfrequenz werden im Sitzen nach 15 min Ruhezeit doppelt gemessen)
   • EKG (aufgezeichnet im Ruhezustand. Es wird gemäß der Standardroutine in der Adipositaschirurgie durchgeführt)

6. Biochemische Analyse (Woche -18, Woche -4, Monat 1, 3, 6, 9 und 12)

   • Plasmaglukose nüchtern
   • Nüchternes Plasmainsulin
   • Nüchternes Plasma C-Peptid
   • HbA1c
   • Gesamtcholesterin
   • HDL-Cholesterin
   • Triglyceride
   • Hämatologisches Profil
   • Chemietafel

7. Oraler Glukosetoleranztest (OGTT) (Woche –18, Monat 1, 3, 6, 9 und 12) Um 8:00–9:00 Uhr morgens, nach 12-stündigem Fasten über Nacht, wird ein intravenöser Katheter in eine antekubitale Vene platziert Blutproben zu entnehmen. Ein OGTT (75 g Glukose) wird in maximal 10 Minuten durchgeführt und Blutproben werden bei -20, -5, 5, 10, 20, 30, 40, 60, 80, 100, 120, 140, 160 und 180 Minuten bezogen zum Start des OGTT. Die Proben werden in gekühlte Röhrchen gegeben, und das Plasma wird innerhalb von 20 min abgetrennt und bei –70°C gelagert.

   Analytische Verfahren Plasmaglucose wird durch das Glucose-Oxidase-Verfahren (Beckman, Fullerton, CA) gemessen. Plasmainsulin wird durch Mikropartikel-Enzym-Immunoassay (Abbott, Pasadena, CA) mit einer Empfindlichkeit von 1 μU/ml und einem Intra-Assay-VK von 6,6 % getestet.

   C-Peptid wird durch Radioimmunoassay (MYRIA; Technogenetics, Mailand, Italien) getestet: minimal nachweisbare Konzentration = 17 pmol/l und Inter- und Intra-Assay-VK von 3,3–5,7 bzw. 4,6–5,3.

   Mathematische Modellierung: im Detail.

8. DEXA-Variablen (Woche -4, Monat 6, 9 und 12) (Die Körperzusammensetzung wird von DEXA (Lunar Prodigy) gemessen, das Ergebnisse zur gesamten und regionalen (Rumpf, Arme, Beine, Becken) Fettmasse, fettfreie Masse und liefert Knochenmasse)

   • Gesamtkörper-Knochenmineraldichte
   • Magere Körpermasse
   • Fette Masse
   • Gewichtsprozent Körperfett
9. Begleitmedikation (Woche -18, Woche -4, Monat 1, 3, 6, 9 und 12)

BEWERTUNG UND BEWERTUNG DER SICHERHEIT UND VERTRÄGLICHKEIT Die Sicherheit der chirurgischen Eingriffe wird am Ende der Studie bewertet, indem alle Informationen analysiert werden, die in dem für die Studie geeigneten Fallberichtsformular aufgezeichnet sind, gemäß dem Zeitplan und den Modalitäten, die in anderen Abschnitten der vorliegenden Beschreibung beschrieben sind Protokoll.

Zu den Informationen zur Beurteilung der Sicherheit gehören: objektive Untersuchung, Symptome des Patienten im Zusammenhang mit der Operation, Auftreten unerwünschter Ereignisse.

Sicherheitsparameter Unerwünschte Ereignisse

Die klinische Verträglichkeit wird durch Aufzeichnung des Auftretens unerwünschter Ereignisse, wie sie vom Patienten berichtet oder vom medizinischen Prüfer beobachtet wurden, bewertet. Alle unerwünschten Ereignisse, die nach der chirurgischen Behandlung aufgetreten sind, müssen im Fallberichtsformular aufgezeichnet werden.

Definitionen

Ein unerwünschtes Ereignis (AE) ist ein unerwünschtes medizinisches Ereignis bei einem Patienten oder Probanden einer klinischen Prüfung, der einer Behandlung unterzogen wurde und nicht unbedingt in einem kausalen Zusammenhang mit dieser Behandlung steht. Ein UE kann daher jedes ungünstige und unbeabsichtigte Anzeichen, Symptom oder jede Krankheit sein, die zeitlich mit der Anwendung eines Arzneimittels oder mit dem chirurgischen Eingriff verbunden ist. Vorbestehende Ereignisse, deren Häufigkeit oder Schwere zunehmen oder deren Art sich während oder als Folge der Anwendung eines Arzneimittels in klinischen Studien am Menschen ändern, werden ebenfalls als UE betrachtet.

Als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) wird jedes unerwünschte Ereignis unabhängig von seiner Kausalität definiert

zu einem Tod führten, zu einer schwerwiegenden Verschlechterung des Gesundheitszustands der betroffenen Person führten, die zu einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder Verletzung führte, eine dauerhafte Beeinträchtigung einer Körperstruktur oder einer Körperfunktion zur Folge hatte, einen stationären Krankenhausaufenthalt erforderte oder verlängerte Krankenhausaufenthalt, führt zu einem medizinischen oder chirurgischen Eingriff, um eine dauerhafte Beeinträchtigung der Körperstruktur oder einer Körperfunktion zu verhindern.

zu tödlicher Not oder tödlichem Tod geführt hat.

Ein schwerwiegender unerwünschter Produkteffekt (ADE) ist ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem eingesetzten Produkt (in dem speziellen Fall den chirurgischen Eingriffen), das zu einer der für ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis charakteristischen Folgen führt oder zu einer dieser Folgen führen könnte, wenn geeignete Maßnahmen nicht ergriffen oder nicht eingegriffen wird oder Umstände ungünstiger sind.

Meldeverfahren für unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Wirkungen des Geräts Wenn der Prüfarzt das Auftreten eines UE, SAE oder eines ADE feststellt, muss das Berichtsformular ausgefüllt und innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnis des Vorfalls per Fax an den koordinierenden Prüfarzt gesendet werden. Dieses Formular wird Bestandteil der Studiendokumentation. Jedes tödliche oder lebensbedrohliche Ereignis sollte dem koordinierenden Prüfarzt unverzüglich telefonisch gemeldet werden. Diesen vorläufigen Berichten folgen innerhalb von 24 Stunden detaillierte Beschreibungen, die ein ausgefülltes SAE/ADE-Formular, Kopien von Krankenhausfallberichten, Autopsieberichten und anderen Dokumenten enthalten, falls erforderlich und zutreffend.

Minimale Informationen sollten beinhalten:

Ein identifizierbarer Proband oder Patient Die Art der chirurgischen Behandlung, der sich der Patient unterzogen hat Eine identifizierbare Meldequelle Alle damit verbundenen unerwünschten Ereignisse Alle verwendeten Medikamente Die Nachsorge von SAE/ADEs, die während der Studie auftreten, wird bis zu einer zufriedenstellenden Auflösung oder Stabilisierung fortgesetzt, mit einem Maximum von sechs Monaten, nach Urteil des Ermittlers. Der koordinierende Prüfarzt kann verlangen, dass bestimmte unerwünschte Ereignisse bis zur Auflösung weiterverfolgt werden.

Falls/wenn zusätzliche Informationen verfügbar sind, muss ein Folge-SAE/ADE-Berichtsformular vom Prüfarzt ausgefüllt und innerhalb von 24 Stunden an den koordinierenden Prüfarzt übermittelt werden.

Nach dem Faxen sollten das SAE/ADE-Formular und die begleitenden Unterlagen in den SAE/ADE-Abschnitt der Akte des Ermittlers gelegt werden. Wenn ergänzende Informationen zu einem SAE/ADE übermittelt werden müssen, ist das SAE/ADE-Formular mit der Kennzeichnung „Folgemeldung“ zu verwenden.

Der koordinierende Prüfer muss die Ethikkommission informieren, wenn das schwerwiegende unerwünschte Ereignis wahrscheinlich die Sicherheit der Probanden oder die Durchführung der Studie beeinträchtigt.

Darüber hinaus ist der koordinierende Prüfarzt dafür verantwortlich, alle klinischen Prüfärzte schriftlich über alle schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und alle schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen des Produkts zu informieren, die während der Studie auftreten. Diese Informationen werden den klinischen Prüfern auf der Grundlage des wahrgenommenen Risikos übermittelt.

DIREKTER ZUGANG ZU ORIGINALUNTERLAGEN Der Prüfer muss der nationalen Aufsichtsbehörde und den von der unabhängigen Ethikkommission oder dem koordinierenden Prüfer benannten Mitarbeitern direkten Zugang zur vollständigen Originaldokumentation – und deren Überprüfung – einschließlich der von den eingeschriebenen Patienten unterzeichneten Einverständniserklärung gewähren oder von deren gesetzlichen Vertretern und den Krankenakten oder ambulanten Registern. Personen, die direkten Zugang zu dieser Dokumentation haben, müssen alle angemessenen Vorkehrungen treffen, um die Patientenidentität und alle Informationen, die Eigentum des koordinierenden Prüfarztes sind, in Übereinstimmung mit den geltenden Gesetzen zu wahren.

QUALITÄTSSICHERUNGSVERFAHREN Die Organisation, Überwachung und Qualitätssicherung der vorliegenden Studie liegt in der Verantwortung des koordinierenden Prüfarztes.

Klinische Überwachung Die klinische Überwachung wird von qualifizierten Personen durchgeführt, die vom koordinierenden Prüfarzt beauftragt werden, und wird gemäß den Richtlinien des ISO-Standards 14155-1 durchgeführt. Darüber hinaus umfassen die Überwachungsaktivitäten die Überprüfung des korrekten Ausfüllens der CRFs und gegebenenfalls der Übereinstimmung zwischen den Quelldokumenten und den elektronisch gespeicherten Daten, die für die Randomisierungsverfahren verwendet werden. Der koordinierende Prüfer stellt die praktische Schulung des an der Studie beteiligten Personals zu den chirurgischen und medizinischen Techniken und zum Ausfüllen der CRFs sicher.

Datenüberprüfung und Audits Datenüberprüfung und Audits werden von qualifizierten Personen durchgeführt, die vom koordinierenden Prüfarzt beauftragt werden.

Die CRFs werden regelmäßig überprüft. Finanzierung der Studie Es muss kein finanzieller Aspekt berücksichtigt werden, da für die vorliegende Studie keine Finanzierung vorgesehen ist.

Tabelle 1 Variablen, die während der körperlichen Untersuchung aufgezeichnet und in DEXA aufgenommen wurden

KÖRPERLICHE UNTERSUCHUNG Aussehen Allgemein Haut Kopf und Hals Lymphknoten Schilddrüse Herz-Kreislauf-System Atemwege Abdomen Begleitmedikation Sonstiges DEXA Gesamtkörper-Knochenmineraldichte Magere Körpermasse Fettmasse Gewichtsprozent Körperfett