活動性小児クローン病における寛解導入のためのアジスロマイシンベースの治療

背景: 最近のレビューとガイドラインでは、有効性の欠如を示す研究のため、クローン病 (CD) の寛解導入のための抗生物質療法はもはや推奨されていません。 遺伝学的および微生物学的知見により、CD は細菌に対する先天性免疫応答の欠陥および T 細胞のアポトーシスの欠陥によって特徴付けられることが実証されています。 細菌は、上皮細胞に存在し、侵入し、肉芽腫に存在し、感受性のある個体のマクロファージファゴリソソーム内で複製することが示されています。 管腔上皮および細胞内コンパートメントからトリガーされる細菌の欠陥は、同時にアポトーシスを誘導しようとしていますが、これまで調査されたことはありません。 アジスロマイシンは、優れた細胞内浸透性と高い管腔濃度を備えた抗生物質であり、CD に記載されているバイオフィルムに対しても効果的です。 これは、T 細胞のアポトーシスの強力な活性化因子です。 疾患の持続期間が短い小児患者の予備データでは、アジスロマイシンとメトロニダゾールの併用療法を受けた患者の約 50% で 60% の寛解率と CRP の正常化が示されました。 研究者らは、アジスロマイシンとメトロニダゾールを組み合わせた 2 か月の抗生物質コースが、活動性の小児クローン病 (CD) の寛解を誘導するのに有効であるという仮説を立てています。 研究者らはまた、寛解は活動性 CD 患者の高い割合で CRP の正常化を伴うだろうという仮説を立てています。 本研究の目的は、ランダム化比較試験 (RCT) でこの組み合わせの有効性を評価することです。

方法: これは、軽度から中等度の活動性 CD (PCDAI≥10 ≤40) および回腸終末および/または結腸を含む CRP の上昇を伴う小児を対象とした単一盲検多施設無作為化比較試験であり、8 週間にわたる 2 つの群の治療を比較します。

グループ 1: 経口アジスロマイシン 7.5 mg/kg 1 日 1 回 (最大 500mg) 最初の 4 週間は週 5 日連続、最後の 4 週間は週 3 日連続 + メトロニダゾール 10mg/kg X2/日 (最大 1000mg) を 8 日間グループ 2: 経口メトロニダゾール 10mg/kg X2/日 (最大 1000mg) を 8 週間。 登録時、およびその後4、8、および12週間で4回の訪問が行われます。 さらに、治療開始から 48 時間後に電話で訪問します。 患者は、来院ごとに PCDAI、Physicians Global Assessment (PGA)、および CRP について評価されます。 主要エンドポイントは、少なくとも 12.5 ポイントの PCDAI の低下 (または寛解) として定義される 8 週間での応答率です。 二次エンドポイントには以下が含まれます： 1.8週間での寛解率。 2. CRP の正常化 (CRP ≤0.5 mg/dL)、3. 8 週での糞便カルプロテクチン、および 4. 12 週でのコルチコステロイドなしの寛解。

重要性と予想される結果: 研究者は、高用量のアジスロマイシンが早期疾患の高い寛解率と関連すると考えています。 アジスロマイシンベースの治療法が適切な RCT で検証された場合、細菌が病気の初期に CD の治療標的になる可能性があり、そうあるべきであるという前提が強化されます。 実際のレベルでは、コルチコステロイドを含まず、免疫系を抑制しない追加の治療法が、寛解の導入に利用できるでしょう。 翻訳レベルでは、この治療レジメンにつながった根底にある仮説、つまり、すべてのコンパートメントの細菌とアポトーシスを同時に標的にする必要があるという仮説は、病気の治療方法に影響を与える可能性があります. 理論的には、CD は慢性疾患である可能性があります。これは、研究者が持続性炎症の 2 つの引き金 (細菌の誘発と欠陥のあるアポトーシス) を同時に治療せず、進行中の炎症が継続的な細菌の侵入を可能にするためです。