Op azithromycine gebaseerde therapie voor inductie van remissie bij actieve pediatrische ziekte van Crohn

Achtergrond: Recente beoordelingen en richtlijnen bevelen antibiotische therapie niet langer aan voor het induceren van remissie bij de ziekte van Crohn (CD) vanwege onderzoeken die een gebrek aan werkzaamheid aantonen. Genetische en microbiologische bevindingen hebben aangetoond dat CD wordt gekenmerkt door een gebrekkige aangeboren immuunrespons tegen bacteriën en gebrekkige apoptose van T-cellen. Er is aangetoond dat bacteriën zich bevinden op epitheelcellen en deze binnendringen, aanwezig zijn in granulomen en zich vermenigvuldigen in fagolysosomen van macrofagen bij gevoelige individuen. Een defect in bacteriële triggering vanuit de luminale epitheliale en intracellulaire compartimenten, terwijl tegelijkertijd wordt geprobeerd apoptose te induceren, is nooit onderzocht. Azitromycine is een antibioticum met uitstekende intracellulaire penetratie, hoge luminale concentraties en is ook effectief tegen biofilms die zijn beschreven in CD. Het is een krachtige activator van apoptose van T-cellen. Voorlopige gegevens bij pediatrische patiënten met een korte ziekteduur hebben een remissiepercentage van 60% en normalisatie van CRP aangetoond bij ongeveer 50% van de patiënten die werden behandeld met azitromycine en metronidazol in combinatie. De onderzoekers veronderstellen dat een antibioticakuur van 2 maanden met azithromycine in combinatie met metronidazol effectief is voor het induceren van remissie bij actieve pediatrische ziekte van Crohn (CD). De onderzoekers veronderstellen ook dat remissie gepaard zal gaan met normalisatie van CRP bij een groot deel van de patiënten met actieve CD. Het doel van de huidige studie is om de werkzaamheid van deze combinatie te evalueren in een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT).

Methoden: Dit wordt een enkelvoudig geblindeerde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie in meerdere centra bij kinderen met milde tot matige actieve CD (PCDAI≥10 ≤40) en verhoogde CRP, waarbij het terminale ileum en/of colon betrokken is, waarbij twee armen gedurende 8 weken therapie worden vergeleken:

Groep 1: Oraal Azitromycine 7,5 mg/kg eenmaal daags (maximaal 500 mg) 5 opeenvolgende dagen per week gedurende de eerste 4 weken en 3 opeenvolgende dagen per week gedurende de laatste 4 weken +metronidazol 10 mg/kg X2/dag (maximaal 1000 mg) gedurende 8 weken. Groep 2: Oraal metronidazol 10 mg/kg X2/dag (maximaal 1000 mg) gedurende 8 weken. Vier bezoeken vinden plaats bij inschrijving en 4, 8 en 12 weken daarna. Daarnaast vindt er 48 uur na aanvang van de therapie een telefonisch bezoek plaats. Patiënten worden bij elk bezoek beoordeeld op PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) en CRP. Het primaire eindpunt is het responspercentage na 8 weken, gedefinieerd als een daling van de PCDAI met ten minste 12,5 punten (of remissie). Secundaire eindpunten omvatten: 1. Remissiepercentage na 8 weken. 2. Normalisatie van CRP (CRP ≤0,5 mg/dL), 3. Fecale calprotectine na 8 weken en 4. Corticosteroïdvrije remissie na 12 weken.

Belang en verwachte resultaten: De onderzoekers zijn van mening dat hoge doses azithromycine in verband worden gebracht met een hoog remissiepercentage in een vroeg stadium van de ziekte. Als op azithromycine gebaseerde therapie wordt gevalideerd in een geschikte RCT, zou dit het uitgangspunt versterken dat bacteriën vroeg in de ziekte een therapeutisch doelwit kunnen zijn en mogelijk zouden moeten zijn bij coeliakie. Op praktisch niveau zou een aanvullende behandeling zonder corticosteroïden en die het immuunsysteem niet onderdrukken beschikbaar zijn voor inductie van remissie. Op een translationeel niveau kan de onderliggende hypothese die tot dit behandelingsregime heeft geleid, namelijk dat bacteriën in alle compartimenten en apoptose tegelijkertijd moeten worden aangepakt, gevolgen hebben voor de manier waarop de ziekte moet worden behandeld. Theoretisch zou coeliakie een chronische ziekte kunnen zijn omdat de onderzoekers de twee triggers voor aanhoudende ontsteking (bacteriële triggering en gebrekkige apoptose) niet gelijktijdig behandelen, en aanhoudende ontsteking zorgt voor continue bacteriële penetratie.