Terapie založená na azithromycinu pro navození remise u aktivní dětské Crohnovy choroby

Souvislosti: Nedávné přehledy a doporučené postupy již nedoporučují antibiotickou terapii k navození remise u Crohnovy choroby (CD) kvůli studiím prokazujícím nedostatečnou účinnost. Genetické a mikrobiologické nálezy ukázaly, že CD je charakterizováno defektní vrozenou imunitní odpovědí na bakterie a defektní apoptózou T buněk. Bylo prokázáno, že bakterie sídlí na epiteliálních buňkách a napadají je, jsou přítomny v granulomech a replikují se uvnitř makrofágových fagolyzozomů u citlivých jedinců. Defekt v bakteriálním spouštění z luminálních epiteliálních a intracelulárních kompartmentů, při současném pokusu o indukci apoptózy, nebyl nikdy prozkoumán. Azithromycin je antibiotikum s vynikající intracelulární penetrací, vysokými luminálními koncentracemi a je také účinný proti biofilmům, které byly popsány v CD. Je to silný aktivátor apoptózy T buněk. Předběžné údaje u pediatrických pacientů s krátkým trváním onemocnění ukázaly míru remise 60 % a normalizaci CRP u asi 50 % pacientů léčených kombinací azithromycinu a metronidazolu. Výzkumníci předpokládají, že 2měsíční antibiotická kúra azithromycinu v kombinaci s metronidazolem je účinná pro navození remise u aktivní dětské Crohnovy choroby (CD). Vyšetřovatelé také předpokládají, že remise bude doprovázena normalizací CRP u vysokého podílu pacientů s aktivní CD. Cílem této studie je zhodnotit účinnost této kombinace v randomizované kontrolované studii (RCT).

Metody: Půjde o jedinou zaslepenou multicentrickou randomizovanou kontrolovanou studii u dětí s mírnou až středně těžkou aktivní CD (PCDAI≥10≤40) a zvýšeným CRP, zahrnujícím terminální ileum a/nebo tlusté střevo, porovnávající dvě ramena během 8 týdnů terapie:

Skupina 1: Perorální azithromycin 7,5 mg/kg jednou denně (maximálně 500 mg) 5 po sobě jdoucích dnů v týdnu po dobu prvních 4 týdnů a 3 po sobě jdoucí dny v týdnu během posledních 4 týdnů + metronidazol 10 mg/kg X2/den (maximálně 1 000 mg) po dobu 8 týdnů .Skupina 2: Perorální metronidazol 10 mg/kg X2/den (maximálně 1000 mg) po dobu 8 týdnů . Při zápisu a 4, 8 a 12 týdnech poté proběhnou čtyři návštěvy. Kromě toho bude telefonická návštěva 48 hodin po zahájení terapie. Pacienti budou při každé návštěvě hodnoceni na PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) a CRP. Primárním cílovým parametrem bude míra odpovědi po 8 týdnech definovaná jako pokles PCDAI alespoň o 12,5 bodu (nebo remise). Sekundární koncové body budou zahrnovat: 1. Míra remise po 8 týdnech. 2. Normalizace CRP (CRP ≤0,5 mg/dl), 3. Fekální kalprotektin v 8. týdnu a 4. Remise bez kortikosteroidů ve 12. týdnu.

Význam a očekávané výsledky: Výzkumníci se domnívají, že vysoké dávky azithromycinu budou spojeny s vysokou mírou remise v časném stádiu onemocnění. Pokud by byla terapie na bázi azithromycinu validována ve vhodné RCT, posílilo by to předpoklad, že bakterie by mohly a možná měly být terapeutickým cílem u CD v časném stádiu onemocnění. Na praktické úrovni by pro navození remise byla k dispozici další léčba, která nezahrnuje kortikosteroidy a nepotlačuje imunitní systém. Na translační úrovni by základní hypotéza, která vedla k tomuto léčebnému režimu, totiž že bakterie ve všech kompartmentech a apoptóza musí být cíleny současně, mohla mít důsledky pro to, jak by se mělo onemocnění léčit. Teoreticky může být CD chronickým onemocněním, protože vyšetřovatelé neléčí současně dva spouštěče přetrvávajícího zánětu (bakteriální spouštění a defektní apoptóza) a probíhající zánět umožňuje nepřetržitou bakteriální penetraci.