Azitromycinbasert terapi for induksjon av remisjon ved aktiv pediatrisk Crohns sykdom

Bakgrunn: Nyere anmeldelser og retningslinjer anbefaler ikke lenger antibiotikabehandling for induksjon av remisjon ved Crohns sykdom (CD) på grunn av studier som viser manglende effekt. Genetiske og mikrobiologiske funn har vist at CD er preget av en defekt medfødt immunrespons mot bakterier og defekt apoptose av T-celler. Bakterier har vist seg å ligge på og invadere epitelceller, er tilstede i granulomer og å replikere inne i makrofag-fagolysosomer hos mottakelige individer. En defekt i bakterieutløsning fra luminale epiteliale og intracellulære rom, mens man samtidig prøver å indusere apoptose, har aldri blitt utforsket. Azitromycin er et antibiotikum med utmerket intracellulær penetrasjon, høye luminale konsentrasjoner, og er også effektivt mot biofilmer som er beskrevet i CD. Det er en potent aktivator for apoptose av T-celler. Foreløpige data hos pediatriske pasienter med kort sykdomsvarighet har vist en remisjonsrate på 60 % og normalisering av CRP hos ca. 50 % av pasientene behandlet med azitromycin og metronidazol i kombinasjon. Etterforskerne antar at en 2-måneders antibiotikakur med azitromycin kombinert med metronidazol er effektiv for å indusere remisjon ved aktiv pediatrisk Crohns sykdom (CD). Etterforskerne antar også at remisjon vil være ledsaget av normalisering av CRP hos en høy andel pasienter med aktiv CD. Målet med denne studien er å evaluere effekten av denne kombinasjonen i en randomisert kontrollert studie (RCT).

Metoder: Dette vil være en enkelt blindet multisenter randomisert kontrollert studie hos barn med mild til moderat aktiv CD (PCDAI≥10 ≤40) og forhøyet CRP, som involverer terminal ileum og/eller kolon, som sammenligner to armer over 8 ukers behandling:

Gruppe 1: Oral azitromycin 7,5 mg/kg én gang daglig (maksimalt 500 mg) 5 påfølgende dager i uken de første 4 ukene og 3 påfølgende dager i uken de siste 4 ukene + metronidazol 10 mg/kg X2/dag (maksimalt 1000 mg) i 8 uker .Gruppe 2: Oral metronidazol 10mg/kg X2/dag (maks 1000mg) i 8 uker. Fire besøk vil finne sted ved påmelding, og 4, 8 og 12 uker etterpå. I tillegg vil det være telefonbesøk 48 timer etter oppstart av terapi. Pasienter vil bli evaluert for PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) og CRP ved hvert besøk. Det primære endepunktet vil være responsrate ved 8 uker definert som et fall i PCDAI på minst 12,5 poeng (eller remisjon). Sekundære endepunkter vil inkludere: 1. Remisjonsrate ved 8 uker. 2. Normalisering av CRP (CRP ≤0,5 mg/dL), 3. Fekalt kalprotektin ved 8 uker og 4. Kortikosteroidfri remisjon ved 12 uker.

Viktighet og forventede resultater: Etterforskerne mener at høydose azitromycin vil være assosiert med høy remisjonsrate ved tidlig sykdom. Hvis azitromycinbasert terapi er validert i en passende RCT, vil det styrke premisset om at bakterier kan, og muligens bør, være et terapeutisk mål ved CD tidlig i sykdommen. På et praktisk nivå vil en tilleggsbehandling som ikke involverer kortikosteroider og ikke undertrykker immunsystemet være tilgjengelig for induksjon av remisjon. På et translasjonsnivå kan den underliggende hypotesen som førte til dette behandlingsregimet, nemlig at bakterier i alle kompartmenter og apoptose må målrettes samtidig, ha konsekvenser for hvordan sykdommen skal behandles. Teoretisk kan CD være en kronisk sykdom fordi etterforskerne ikke samtidig behandler de to triggerne for vedvarende betennelse (bakterieutløsende og defekt apoptose), og pågående betennelse tillater kontinuerlig bakteriell penetrasjon.