Терапия на основе азитромицина для индукции ремиссии при активной детской болезни Крона

Предыстория: недавние обзоры и руководства больше не рекомендуют антибактериальную терапию для индукции ремиссии болезни Крона (БК) из-за исследований, показывающих недостаточную эффективность. Генетические и микробиологические данные показали, что БК характеризуется дефектным врожденным иммунным ответом на бактерии и дефектным апоптозом Т-клеток. Было показано, что бактерии обитают в эпителиальных клетках и внедряются в них, присутствуют в гранулемах и реплицируются внутри фаголизосом макрофагов у восприимчивых людей. Дефект запуска бактерий из люминального эпителия и внутриклеточных компартментов при одновременной попытке индуцировать апоптоз никогда не изучался. Азитромицин является антибиотиком с превосходным внутриклеточным проникновением, высокой концентрацией в просвете, а также эффективен против биопленок, описанных в CD. Это мощный активатор апоптоза Т-клеток. Предварительные данные по педиатрическим пациентам с короткой продолжительностью заболевания показали частоту ремиссии 60% и нормализацию СРБ примерно у 50% пациентов, получавших комбинированное лечение азитромицином и метронидазолом. Исследователи предполагают, что 2-месячный курс антибиотиков азитромицина в сочетании с метронидазолом эффективен для индукции ремиссии при активной детской болезни Крона (БК). Исследователи также предполагают, что ремиссия будет сопровождаться нормализацией СРБ у значительной части пациентов с активной болезнью Крона. Целью настоящего исследования является оценка эффективности этой комбинации в рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ).

Методы: это будет одно слепое многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование с участием детей с активной БК легкой и средней степени тяжести (PCDAI≥10 ≤40) и повышенным уровнем СРБ с вовлечением терминального отдела подвздошной и/или толстой кишки, в котором будут сравнивать две группы в течение 8 недель терапии:

Группа 1: пероральный азитромицин 7,5 мг/кг один раз в день (максимум 500 мг) 5 дней подряд в неделю в течение первых 4 недель и 3 дня подряд в неделю в течение последних 4 недель + метронидазол 10 мг/кг 2 раза в день (максимум 1000 мг) в течение 8 недели. Группа 2: пероральный метронидазол 10 мг/кг X2/день (максимум 1000 мг) в течение 8 недель. Четыре визита состоятся при зачислении, а также через 4, 8 и 12 недель после этого. Кроме того, через 48 часов после начала терапии будет визит по телефону. Пациентов будут оценивать на PCDAI, общую оценку врачей (PGA) и СРБ при каждом посещении. Первичной конечной точкой будет частота ответа через 8 недель, определяемая как снижение PCDAI не менее чем на 12,5 баллов (или ремиссия). Вторичные конечные точки будут включать: 1. Уровень ремиссии через 8 недель. 2. Нормализация СРБ (СРБ ≤0,5 мг/дл), 3. Фекальный кальпротектин через 8 недель и 4. Ремиссия без кортикостероидов через 12 недель.

Важность и ожидаемые результаты. Исследователи полагают, что высокие дозы азитромицина будут связаны с высокой частотой ремиссий на ранних стадиях заболевания. Если терапия на основе азитромицина будет одобрена в соответствующем РКИ, это укрепит предположение о том, что бактерии могут и, возможно, должны быть терапевтической мишенью при БК на ранних стадиях заболевания. На практическом уровне для индукции ремиссии было бы доступно дополнительное лечение, которое не включает кортикостероиды и не подавляет иммунную систему. На трансляционном уровне основная гипотеза, которая привела к этому режиму лечения, а именно, что бактерии во всех компартментах и ​​апоптоз должны быть нацелены одновременно, может иметь последствия для того, как следует лечить заболевание. Теоретически БК может быть хроническим заболеванием, потому что исследователи не лечат одновременно два триггера персистирующего воспаления (бактериальный триггер и дефектный апоптоз), а продолжающееся воспаление способствует непрерывному проникновению бактерий.