Thérapie à base d'azithromycine pour l'induction de la rémission dans la maladie de Crohn pédiatrique active

Contexte : Les revues et directives récentes ne recommandent plus l'antibiothérapie pour l'induction de la rémission dans la maladie de Crohn (MC) en raison d'études montrant un manque d'efficacité. Les découvertes génétiques et microbiologiques ont démontré que la MC est caractérisée par une réponse immunitaire innée défectueuse aux bactéries et une apoptose défectueuse des lymphocytes T. Il a été démontré que les bactéries résident et envahissent les cellules épithéliales, sont présentes dans les granulomes et se répliquent à l'intérieur des phagolysosomes des macrophages chez les individus sensibles. Un défaut de déclenchement bactérien à partir des compartiments épithélial et intracellulaire luminal, tout en essayant simultanément d'induire l'apoptose, n'a jamais été exploré. L'azithromycine est un antibiotique avec une excellente pénétration intracellulaire, des concentrations luminales élevées, et est également efficace contre les biofilms qui ont été décrits dans CD. C'est un puissant activateur de l'apoptose des lymphocytes T. Les données préliminaires chez les patients pédiatriques avec une courte durée de la maladie ont montré un taux de rémission de 60 % et une normalisation de la CRP chez environ 50 % des patients traités par l'azithromycine et le métronidazole en association. Les enquêteurs émettent l'hypothèse qu'un traitement antibiotique de 2 mois d'azithromycine combiné avec du métronidazole est efficace pour induire une rémission dans la maladie de Crohn (MC) pédiatrique active. Les chercheurs émettent également l'hypothèse que la rémission s'accompagnera d'une normalisation de la CRP chez une forte proportion de patients atteints de MC active. L'objectif de la présente étude est d'évaluer l'efficacité de cette combinaison dans un essai contrôlé randomisé (ECR).

Méthodes : Il s'agira d'un essai contrôlé randomisé multicentrique en simple aveugle chez des enfants atteints de MC active légère à modérée (PCDAI≥10 ≤40) et d'une CRP élevée, impliquant l'iléon terminal et/ou le côlon, comparant deux bras sur 8 semaines de traitement :

Groupe 1 : Azithromycine orale 7,5 mg/kg une fois par jour (maximum 500 mg) 5 jours consécutifs par semaine pendant les 4 premières semaines et 3 jours consécutifs par semaine pendant les 4 dernières semaines + métronidazole 10 mg/kg X2/jour (maximum 1000 mg) pendant 8 semaines .Groupe 2 : Métronidazole oral 10mg/kg X2/jour (maximum 1000mg) pendant 8 semaines . Quatre visites auront lieu à l'inscription, et à 4, 8 et 12 semaines par la suite. De plus, il y aura une visite téléphonique 48 heures après le début du traitement. Les patients seront évalués pour PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) et CRP à chaque visite. Le critère d'évaluation principal sera le taux de réponse à 8 semaines défini comme une baisse du PCDAI d'au moins 12,5 points (ou rémission). Les critères d'évaluation secondaires comprendront : 1. Le taux de rémission à 8 semaines. 2. Normalisation de la CRP (CRP ≤ 0,5 mg/dL), 3. Calprotectine fécale à 8 semaines et 4. Rémission sans corticostéroïdes à 12 semaines.

Importance et résultats attendus : les chercheurs pensent que l'azithromycine à forte dose sera associée à un taux de rémission élevé au début de la maladie. Si la thérapie à base d'azithromycine est validée dans un ECR approprié, cela renforcerait la prémisse selon laquelle les bactéries pourraient, et devraient éventuellement être, une cible thérapeutique dans la MC au début de la maladie. Au niveau pratique, un traitement supplémentaire qui n'implique pas de corticostéroïdes et ne supprime pas le système immunitaire serait disponible pour l'induction de la rémission. Au niveau translationnel, l'hypothèse sous-jacente qui a conduit à ce schéma thérapeutique, à savoir que les bactéries dans tous les compartiments et l'apoptose doivent être ciblées simultanément, pourrait avoir des ramifications sur la manière dont la maladie doit être traitée. Théoriquement, la MC peut être une maladie chronique car les chercheurs ne traitent pas simultanément les deux déclencheurs de l'inflammation persistante (déclenchement bactérien et apoptose défectueuse), et l'inflammation continue permet une pénétration bactérienne continue.