Azithromycin-basierte Therapie zur Induktion einer Remission bei aktivem pädiatrischem Morbus Crohn

Hintergrund: Neuere Übersichtsarbeiten und Leitlinien empfehlen keine Antibiotikatherapie zur Remissionsinduktion bei Morbus Crohn (CD) mehr, da Studien keine Wirksamkeit zeigen. Genetische und mikrobiologische Befunde haben gezeigt, dass CD durch eine fehlerhafte angeborene Immunantwort auf Bakterien und eine fehlerhafte Apoptose von T-Zellen gekennzeichnet ist. Es wurde gezeigt, dass Bakterien sich auf Epithelzellen aufhalten und in diese eindringen, in Granulomen vorhanden sind und sich innerhalb von Makrophagen-Phagolysosomen in anfälligen Individuen replizieren. Ein Defekt in der bakteriellen Triggerung aus den luminalen Epithel- und intrazellulären Kompartimenten bei gleichzeitigem Versuch, Apoptose zu induzieren, wurde nie untersucht. Azithromycin ist ein Antibiotikum mit ausgezeichneter intrazellulärer Penetration, hohen luminalen Konzentrationen und wirkt auch gegen Biofilme, die bei MC beschrieben wurden. Es ist ein potenter Aktivator der Apoptose von T-Zellen. Vorläufige Daten bei pädiatrischen Patienten mit kurzer Krankheitsdauer haben eine Remissionsrate von 60 % und eine Normalisierung des CRP bei etwa 50 % der mit Azithromycin und Metronidazol in Kombination behandelten Patienten gezeigt. Die Forscher nehmen an, dass eine 2-monatige antibiotische Behandlung mit Azithromycin in Kombination mit Metronidazol wirksam ist, um eine Remission bei aktivem pädiatrischem Morbus Crohn (CD) zu induzieren. Die Forscher gehen auch davon aus, dass die Remission bei einem hohen Anteil der Patienten mit aktiver MC von einer Normalisierung des CRP begleitet wird. Das Ziel der vorliegenden Studie ist es, die Wirksamkeit dieser Kombination in einer randomisierten kontrollierten Studie (RCT) zu bewerten.

Methoden: Dies wird eine einfach verblindete, multizentrische, randomisierte, kontrollierte Studie bei Kindern mit leichter bis mittelschwerer aktiver MC (PCDAI ≥ 10 ≤ 40) und erhöhtem CRP sein, die das terminale Ileum und/oder den Dickdarm betrifft und zwei Arme über 8 Wochen Therapie vergleicht:

Gruppe 1: Orales Azithromycin 7,5 mg/kg einmal täglich (maximal 500 mg) 5 aufeinanderfolgende Tage pro Woche in den ersten 4 Wochen und 3 aufeinanderfolgende Tage pro Woche in den letzten 4 Wochen + Metronidazol 10 mg/kg X2/Tag (maximal 1000 mg) für 8 Wochen. Gruppe 2: Orales Metronidazol 10 mg/kg X2/Tag (maximal 1000 mg) für 8 Wochen. Bei der Einschreibung sowie 4, 8 und 12 Wochen danach finden vier Besuche statt. Zusätzlich findet 48 Stunden nach Therapiebeginn eine telefonische Visite statt. Die Patienten werden bei jedem Besuch auf PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) und CRP untersucht. Der primäre Endpunkt ist die Ansprechrate nach 8 Wochen, definiert als Abfall des PCDAI um mindestens 12,5 Punkte (oder Remission). Zu den sekundären Endpunkten gehören: 1. Remissionsrate nach 8 Wochen. 2. Normalisierung von CRP (CRP ≤ 0,5 mg/dl), 3. Calprotectin im Stuhl nach 8 Wochen und 4. Corticosteroid-freie Remission nach 12 Wochen.

Bedeutung und erwartete Ergebnisse: Die Forscher glauben, dass hochdosiertes Azithromycin mit einer hohen Remissionsrate im Frühstadium der Erkrankung verbunden sein wird. Wenn eine auf Azithromycin basierende Therapie in einer geeigneten RCT validiert wird, würde dies die Prämisse stärken, dass Bakterien ein therapeutisches Ziel bei CD im Frühstadium der Krankheit sein könnten und möglicherweise sollten. Auf praktischer Ebene wäre eine zusätzliche Behandlung, die keine Kortikosteroide beinhaltet und das Immunsystem nicht unterdrückt, zur Induktion einer Remission verfügbar. Auf translationaler Ebene könnte die zugrunde liegende Hypothese, die zu diesem Behandlungsschema geführt hat, nämlich dass Bakterien in allen Kompartimenten und Apoptose gleichzeitig angegriffen werden müssen, Auswirkungen darauf haben, wie die Krankheit behandelt werden sollte. Theoretisch kann CD eine chronische Krankheit sein, da die Forscher die beiden Auslöser für anhaltende Entzündungen (bakterielle Auslösung und fehlerhafte Apoptose) nicht gleichzeitig behandeln und eine anhaltende Entzündung ein kontinuierliches Eindringen von Bakterien ermöglicht.