Azithromycin-baseret terapi til induktion af remission ved aktiv pædiatrisk Crohns sygdom

Baggrund: Nylige anmeldelser og retningslinjer anbefaler ikke længere antibiotikabehandling til induktion af remission ved Crohns sygdom (CD) på grund af undersøgelser, der viser manglende effekt. Genetiske og mikrobiologiske fund har vist, at CD er karakteriseret ved et defekt medfødt immunrespons på bakterier og defekt apoptose af T-celler. Bakterier har vist sig at opholde sig på og invadere epitelceller, er til stede i granulomer og at replikere inde i makrofag-phagolysosomer i modtagelige individer. En defekt i bakteriel udløsning fra det luminale epiteliale og intracellulære rum, mens man samtidig forsøger at inducere apoptose, er aldrig blevet undersøgt. Azithromycin er et antibiotikum med fremragende intracellulær penetration, høje luminale koncentrationer og er også effektivt mod biofilm, som er beskrevet i CD. Det er en potent aktivator af apoptose af T-celler. Foreløbige data hos pædiatriske patienter med kort sygdomsvarighed har vist en remissionsrate på 60 % og normalisering af CRP hos omkring 50 % af patienterne behandlet med azithromycin og metronidazol i kombination. Efterforskerne antager, at en 2-måneders antibiotikakur med azithromycin kombineret med metronidazol er effektiv til at inducere remission ved aktiv pædiatrisk Crohns sygdom (CD). Efterforskerne antager også, at remission vil blive ledsaget af normalisering af CRP hos en høj andel af patienter med aktiv CD. Målet med denne undersøgelse er at evaluere effektiviteten af ​​denne kombination i et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT).

Metoder: Dette vil være et enkelt blindet multicenter randomiseret kontrolleret forsøg med børn med mild til moderat aktiv CD (PCDAI≥10 ≤40) og forhøjet CRP, der involverer terminal ileum og/eller colon, hvor to arme sammenlignes over 8 ugers behandling:

Gruppe 1: Oral Azithromycin 7,5 mg/kg én gang dagligt (maksimalt 500 mg) 5 på hinanden følgende dage om ugen i de første 4 uger og 3 på hinanden følgende dage om ugen i de sidste 4 uger + metronidazol 10 mg/kg X2/dag (maksimalt 1000 mg) i 8 uger .Gruppe 2: Oral metronidazol 10mg/kg X2/dag (maks. 1000mg) i 8 uger. Fire besøg vil finde sted ved tilmeldingen og 4, 8 og 12 uger derefter. Derudover vil der være telefonbesøg 48 timer efter terapistart. Patienterne vil blive evalueret for PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) og CRP ved hvert besøg. Det primære endepunkt vil være responsrate ved 8 uger defineret som et fald i PCDAI på mindst 12,5 point (eller remission). Sekundære slutpunkter vil omfatte: 1. Remissionsrate ved 8 uger. 2. Normalisering af CRP (CRP ≤0,5 mg/dL), 3. Fækalt calprotectin efter 8 uger og 4. Kortikosteroidfri remission efter 12 uger.

Betydning og forventede resultater: Forskerne mener, at høje doser azithromycin vil være forbundet med en høj remissionsrate ved tidlig sygdom. Hvis azithromycinbaseret behandling valideres i en passende RCT, vil det styrke præmissen om, at bakterier kunne og muligvis bør være et terapeutisk mål ved CD tidligt i sygdommen. På et praktisk niveau vil en yderligere behandling, der ikke involverer kortikosteroider og ikke undertrykker immunsystemet, være tilgængelig til induktion af remission. På et translationelt niveau kan den underliggende hypotese, som førte til dette behandlingsregime, nemlig at bakterier i alle kompartmenter og apoptose skal målrettes samtidigt, have konsekvenser for, hvordan sygdommen skal behandles. Teoretisk kan CD være en kronisk sygdom, fordi efterforskerne ikke samtidig behandler de to triggere for vedvarende inflammation (bakterieudløsende og defekt apoptose), og vedvarende inflammation tillader kontinuerlig bakteriel penetrering.