Terapia basada en azitromicina para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn pediátrica activa

Antecedentes: Las revisiones y guías recientes ya no recomiendan la terapia con antibióticos para la inducción de la remisión en la enfermedad de Crohn (EC) debido a estudios que muestran falta de eficacia. Los hallazgos genéticos y microbiológicos han demostrado que la EC se caracteriza por una respuesta inmunitaria innata defectuosa a las bacterias y una apoptosis defectuosa de las células T. Se ha demostrado que las bacterias residen e invaden las células epiteliales, están presentes en los granulomas y se replican dentro de los fagolisosomas de macrófagos en individuos susceptibles. Nunca se ha explorado un defecto en el desencadenamiento bacteriano desde los compartimentos intracelulares y epiteliales luminales, al mismo tiempo que se intenta inducir la apoptosis. La azitromicina es un antibiótico con excelente penetración intracelular, altas concentraciones luminales y también es eficaz contra los biofilms que se han descrito en la EC. Es un potente activador de la apoptosis de las células T. Los datos preliminares en pacientes pediátricos con enfermedad de corta duración han mostrado una tasa de remisión del 60 % y la normalización de la CRP en aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con azitromicina y metronidazol en combinación. Los investigadores plantean la hipótesis de que un tratamiento antibiótico de azitromicina combinado con metronidazol durante 2 meses es eficaz para inducir la remisión en la enfermedad de Crohn (EC) pediátrica activa. Los investigadores también plantean la hipótesis de que la remisión estará acompañada por la normalización de la CRP en una alta proporción de pacientes con EC activa. El objetivo del presente estudio es evaluar la eficacia de esta combinación en un ensayo controlado aleatorio (ECA).

Métodos: Este será un ensayo controlado aleatorizado, multicéntrico, simple ciego, en niños con EC activa de leve a moderada (PCDAI≥10 ≤40) y PCR elevada, que involucra el íleon terminal y/o el colon, comparando dos brazos durante 8 semanas de terapia:

Grupo 1: Azitromicina oral 7,5 mg/kg una vez al día (máximo 500 mg) 5 días consecutivos a la semana durante las primeras 4 semanas y 3 días consecutivos a la semana durante las últimas 4 semanas + metronidazol 10 mg/kg X2/día (máximo 1000 mg) durante 8 semanas .Grupo 2: Metronidazol oral 10mg/kg X2/día (máximo 1000mg) por 8 semanas . Se realizarán cuatro visitas en el momento de la inscripción y a las 4, 8 y 12 semanas después. Además, habrá una visita telefónica a las 48 horas del inicio de la terapia. Los pacientes serán evaluados para PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) y CRP en cada visita. El criterio principal de valoración será la tasa de respuesta a las 8 semanas definida como una caída en PCDAI de al menos 12,5 puntos (o remisión). Los criterios de valoración secundarios incluirán: 1. Tasa de remisión a las 8 semanas. 2. Normalización de PCR (PCR ≤0,5 mg/dL), 3. Calprotectina fecal a las 8 semanas y 4. Remisión libre de corticosteroides a las 12 semanas.

Importancia y resultados anticipados: los investigadores creen que la azitromicina en dosis altas se asociará con una alta tasa de remisión en las primeras etapas de la enfermedad. Si la terapia basada en azitromicina se valida en un ECA apropiado, se fortalecería la premisa de que las bacterias podrían y posiblemente deberían ser un objetivo terapéutico en la EC en etapas tempranas de la enfermedad. A nivel práctico, estaría disponible un tratamiento adicional que no involucre corticosteroides y no suprima el sistema inmunológico para la inducción de la remisión. En un nivel traslacional, la hipótesis subyacente que condujo a este régimen de tratamiento, es decir, que las bacterias en todos los compartimentos y la apoptosis deben abordarse simultáneamente, podría tener ramificaciones sobre cómo se debe tratar la enfermedad. Teóricamente, la EC puede ser una enfermedad crónica porque los investigadores no tratan simultáneamente los dos desencadenantes de la inflamación persistente (desencadenante bacteriano y apoptosis defectuosa), y la inflamación continua permite la penetración bacteriana continua.