Terapia oparta na azytromycynie do indukcji remisji w aktywnej dziecięcej chorobie Leśniowskiego-Crohna

Wstęp: Najnowsze przeglądy i wytyczne nie zalecają już antybiotykoterapii w celu wywołania remisji choroby Leśniowskiego-Crohna (ChLC) ze względu na badania wykazujące brak skuteczności. Odkrycia genetyczne i mikrobiologiczne wykazały, że CD charakteryzuje się wadliwą wrodzoną odpowiedzią immunologiczną na bakterie i wadliwą apoptozą limfocytów T. Wykazano, że bakterie zamieszkują i atakują komórki nabłonkowe, są obecne w ziarniniakach i replikują się wewnątrz fagolizosomów makrofagów u podatnych osobników. Nigdy nie zbadano defektu bakteryjnego wyzwalania z przedziałów nabłonka światła i wewnątrzkomórkowych, przy jednoczesnej próbie wywołania apoptozy. Azytromycyna jest antybiotykiem o doskonałej penetracji wewnątrzkomórkowej, wysokim stężeniu w świetle, a także jest skuteczna przeciwko biofilmom, które zostały opisane w CD. Jest silnym aktywatorem apoptozy limfocytów T. Wstępne dane dotyczące pacjentów pediatrycznych z krótkim czasem trwania choroby wykazały odsetek remisji wynoszący 60% i normalizację CRP u około 50% pacjentów leczonych azytromycyną i metronidazolem w skojarzeniu. Badacze wysuwają hipotezę, że 2-miesięczna kuracja antybiotykowa azytromycyną w połączeniu z metronidazolem skutecznie indukuje remisję w aktywnej dziecięcej chorobie Leśniowskiego-Crohna (CD). Badacze stawiają również hipotezę, że remisji będzie towarzyszyć normalizacja CRP u wysokiego odsetka pacjentów z aktywną postacią choroby ChLC. Celem niniejszego badania jest ocena skuteczności tej kombinacji w randomizowanym badaniu kontrolowanym (RCT).

Metody: Będzie to wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie z pojedynczą ślepą próbą u dzieci z łagodną do umiarkowanej aktywną postacią CDA (PCDAI≥10 ≤40) i podwyższonym CRP, obejmujące końcowe jelito kręte i/lub okrężnicę, porównujące dwie grupy w ciągu 8 tygodni terapii:

Grupa 1: Doustna azytromycyna 7,5 mg/kg raz dziennie (maksymalnie 500 mg) 5 kolejnych dni w tygodniu przez pierwsze 4 tygodnie i 3 kolejne dni w tygodniu przez ostatnie 4 tygodnie + metronidazol 10 mg/kg x2/dobę (maksymalnie 1000 mg) przez 8 tygodnie. Grupa 2: Doustny metronidazol 10 mg/kg x2/dobę (maksymalnie 1000 mg) przez 8 tygodni. Cztery wizyty odbędą się podczas rejestracji, a następnie po 4, 8 i 12 tygodniach. Dodatkowo po 48 godzinach od rozpoczęcia terapii odbędzie się wizyta telefoniczna. Podczas każdej wizyty pacjenci będą oceniani pod kątem PCDAI, ogólnej oceny lekarzy (PGA) i CRP. Pierwszorzędowym punktem końcowym będzie odsetek odpowiedzi po 8 tygodniach zdefiniowany jako spadek PCDAI o co najmniej 12,5 punktu (lub remisja). Drugorzędowe punkty końcowe obejmują: 1. Współczynnik remisji po 8 tygodniach. 2. Normalizacja CRP (CRP ≤0,5 mg/dl), 3. Kalprotektyna w kale w 8 tyg. i 4. Remisja wolna od kortykosteroidów w 12 tyg.

Znaczenie i przewidywane wyniki: Badacze uważają, że wysokie dawki azytromycyny będą związane z wysokim odsetkiem remisji we wczesnej fazie choroby. Jeśli terapia oparta na azytromycynie zostanie potwierdzona w odpowiednim RCT, wzmocni to przesłankę, że bakterie mogą i prawdopodobnie powinny być celem terapeutycznym w CD na wczesnym etapie choroby. Na poziomie praktycznym do indukcji remisji dostępne byłoby dodatkowe leczenie, które nie obejmuje kortykosteroidów i nie osłabia układu odpornościowego. Na poziomie translacyjnym podstawowa hipoteza, która doprowadziła do tego schematu leczenia, a mianowicie, że bakterie we wszystkich przedziałach i apoptoza muszą być ukierunkowane jednocześnie, może mieć konsekwencje dla sposobu leczenia choroby. Teoretycznie CD może być chorobą przewlekłą, ponieważ badacze nie leczą jednocześnie dwóch czynników wyzwalających uporczywy stan zapalny (wyzwalanie bakteryjne i wadliwa apoptoza), a trwające zapalenie umożliwia ciągłą penetrację bakterii.