Terapia a base di azitromicina per l'induzione della remissione nella malattia di Crohn pediatrica attiva

Contesto: revisioni e linee guida recenti non raccomandano più la terapia antibiotica per l'induzione della remissione nella malattia di Crohn (MC) a causa di studi che mostrano mancanza di efficacia. Le scoperte genetiche e microbiologiche hanno dimostrato che la CD è caratterizzata da una risposta immunitaria innata difettosa ai batteri e da un'apoptosi difettosa delle cellule T. È stato dimostrato che i batteri risiedono e invadono le cellule epiteliali, sono presenti nei granulomi e si replicano all'interno dei fagolisosomi dei macrofagi in individui sensibili. Non è mai stato esplorato un difetto nell'attivazione batterica dai compartimenti epiteliali e intracellulari luminali, tentando contemporaneamente di indurre l'apoptosi. L'azitromicina è un antibiotico con eccellente penetrazione intracellulare, alte concentrazioni luminali ed è anche efficace contro i biofilm che sono stati descritti nella MC. È un potente attivatore dell'apoptosi delle cellule T. Dati preliminari in pazienti pediatrici con malattia di breve durata hanno mostrato un tasso di remissione del 60% e normalizzazione della CRP in circa il 50% dei pazienti trattati con azitromicina e metronidazolo in associazione. I ricercatori ipotizzano che un ciclo antibiotico di 2 mesi di azitromicina combinato con metronidazolo sia efficace per indurre la remissione nella malattia di Crohn (CD) pediatrica attiva. I ricercatori ipotizzano inoltre che la remissione sarà accompagnata dalla normalizzazione della CRP in un'alta percentuale di pazienti con MC attiva. L'obiettivo del presente studio è valutare l'efficacia di questa combinazione in uno studio controllato randomizzato (RCT).

Metodi: Questo sarà uno studio controllato randomizzato multicentrico in singolo cieco in bambini con MC attiva da lieve a moderata (PCDAI≥10 ≤40) e CRP elevata, che coinvolge l'ileo terminale e/o il colon, confrontando due bracci nell'arco di 8 settimane di terapia:

Gruppo 1: Azitromicina orale 7,5 mg/kg una volta al giorno (massimo 500 mg) 5 giorni consecutivi a settimana per le prime 4 settimane e 3 giorni consecutivi a settimana per le ultime 4 settimane + metronidazolo 10 mg/kg X2/giorno (massimo 1000 mg) per 8 settimane. Gruppo 2: metronidazolo orale 10 mg/kg X2/giorno (massimo 1000 mg) per 8 settimane. Quattro visite si svolgeranno al momento dell'iscrizione e successivamente a 4, 8 e 12 settimane. Inoltre, ci sarà una visita telefonica 48 ore dopo l'inizio della terapia. I pazienti saranno valutati per PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) e CRP ad ogni visita. L'endpoint primario sarà il tasso di risposta a 8 settimane definito come un calo del PCDAI di almeno 12,5 punti (o remissione). Gli endpoint secondari includeranno: 1. Tasso di remissione a 8 settimane. 2. Normalizzazione della CRP (CRP ≤0,5 mg/dL), 3. Calprotectina fecale a 8 settimane e 4. Remissione senza corticosteroidi a 12 settimane.

Importanza e risultati attesi: i ricercatori ritengono che l'azitromicina ad alte dosi sarà associata a un alto tasso di remissione nelle fasi iniziali della malattia. Se la terapia a base di azitromicina fosse convalidata in un RCT appropriato, rafforzerebbe la premessa che i batteri potrebbero, e possibilmente dovrebbero, essere un bersaglio terapeutico nella MC all'inizio della malattia. A livello pratico sarebbe disponibile un trattamento aggiuntivo che non implichi corticosteroidi e non sopprima il sistema immunitario per l'induzione della remissione. A livello traslazionale, l'ipotesi sottostante che ha portato a questo regime di trattamento, vale a dire che i batteri in tutti i compartimenti e l'apoptosi devono essere presi di mira contemporaneamente, potrebbe avere conseguenze su come la malattia dovrebbe essere trattata. Teoricamente, il CD può essere una malattia cronica perché i ricercatori non trattano contemporaneamente i due fattori scatenanti dell'infiammazione persistente (attivazione batterica e apoptosi difettosa) e l'infiammazione in corso consente una continua penetrazione batterica.