Terapia Baseada em Azitromicina para Indução de Remissão na Doença de Crohn Pediátrica Ativa

Introdução: Recentes revisões e diretrizes não recomendam mais a terapia antibiótica para indução da remissão na doença de Crohn (DC) devido a estudos que mostram falta de eficácia. Achados genéticos e microbiológicos demonstraram que a DC é caracterizada por uma resposta imune inata defeituosa a bactérias e apoptose defeituosa de células T. Foi demonstrado que bactérias residem e invadem células epiteliais, estão presentes em granulomas e se replicam dentro de fagolisossomas de macrófagos em indivíduos suscetíveis. Um defeito no desencadeamento bacteriano dos compartimentos epiteliais e intracelulares luminais, ao mesmo tempo em que tenta induzir a apoptose, nunca foi explorado. A azitromicina é um antibiótico com excelente penetração intracelular, altas concentrações luminais e também eficaz contra biofilmes descritos na DC. É um potente ativador da apoptose das células T. Dados preliminares em pacientes pediátricos com doença de curta duração mostraram uma taxa de remissão de 60% e normalização da PCR em cerca de 50% dos pacientes tratados com azitromicina e metronidazol em combinação. Os investigadores levantam a hipótese de que um curso antibiótico de 2 meses de azitromicina combinado com metronidazol é eficaz para induzir a remissão na doença de Crohn (DC) pediátrica ativa. Os investigadores também levantam a hipótese de que a remissão será acompanhada pela normalização da PCR em uma alta proporção de pacientes com DC ativa. O objetivo do presente estudo é avaliar a eficácia dessa combinação em um ensaio clínico randomizado (ECR).

Métodos: Este será um único ensaio multicêntrico randomizado controlado cego em crianças com DC ativa leve a moderada (PCDAI≥10 ≤40) e PCR elevada, envolvendo o íleo terminal e/ou cólon, comparando dois braços ao longo de 8 semanas de terapia:

Grupo 1: Azitromicina oral 7,5 mg/kg uma vez ao dia (máximo 500 mg) 5 dias consecutivos por semana durante as primeiras 4 semanas e 3 dias consecutivos por semana nas últimas 4 semanas + metronidazol 10 mg/kg X2/dia (máximo 1000 mg) por 8 semanas .Grupo 2: Metronidazol oral 10mg/kg X2/dia (máximo 1000mg) por 8 semanas . Quatro visitas ocorrerão na inscrição e às 4, 8 e 12 semanas depois. Além disso, haverá uma visita por telefone 48 horas após o início da terapia. Os pacientes serão avaliados para PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) e CRP em cada visita. O endpoint primário será a taxa de resposta em 8 semanas definida como uma queda no PCDAI de pelo menos 12,5 pontos (ou remissão). Os desfechos secundários incluirão: 1. Taxa de remissão em 8 semanas. 2. Normalização da PCR (PCR ≤0,5 mg/dL), 3. Calprotectina fecal em 8 semanas e 4. Remissão sem corticosteróide em 12 semanas.

Importância e resultados esperados: Os investigadores acreditam que a azitromicina em altas doses estará associada a uma alta taxa de remissão na doença inicial. Se a terapia baseada em azitromicina for validada em um RCT apropriado, isso fortalecerá a premissa de que as bactérias podem e possivelmente devem ser um alvo terapêutico na DC no início da doença. Em um nível prático, um tratamento adicional que não envolve corticosteróides e não suprime o sistema imunológico estaria disponível para indução de remissão. Em um nível translacional, a hipótese subjacente que levou a esse regime de tratamento, ou seja, que as bactérias em todos os compartimentos e a apoptose precisam ser atacadas simultaneamente, pode ter ramificações sobre como a doença deve ser tratada. Teoricamente, a DC pode ser uma doença crônica porque os investigadores não tratam simultaneamente os dois desencadeadores da inflamação persistente (desencadeamento bacteriano e apoptose defeituosa), e a inflamação contínua permite a penetração bacteriana contínua.