Azitromycinbaserad terapi för induktion av remission vid aktiv pediatrisk Crohns sjukdom

Bakgrund: Nya recensioner och riktlinjer rekommenderar inte längre antibiotikabehandling för induktion av remission vid Crohns sjukdom (CD) på grund av studier som visar bristande effekt. Genetiska och mikrobiologiska fynd har visat att CD kännetecknas av ett defekt medfödd immunsvar mot bakterier och defekt apoptos av T-celler. Bakterier har visat sig vistas på och invaderar epitelceller, finns i granulom och replikerar inuti makrofag-fagolysosomer hos känsliga individer. En defekt i bakteriell triggning från de luminala epiteliala och intracellulära avdelningarna, samtidigt som man försöker inducera apoptos, har aldrig undersökts. Azitromycin är ett antibiotikum med utmärkt intracellulär penetration, höga luminala koncentrationer och är även effektivt mot biofilmer som har beskrivits i CD. Det är en potent aktivator av apoptos av T-celler. Preliminära data från pediatriska patienter med kort sjukdomstid har visat en remissionsgrad på 60 % och normalisering av CRP hos cirka 50 % av patienterna som behandlats med azitromycin och metronidazol i kombination. Utredarna antar att en 2-månaders antibiotikakur av azitromycin i kombination med metronidazol är effektiv för att inducera remission vid aktiv pediatrisk Crohns sjukdom (CD). Utredarna antar också att remission kommer att åtföljas av normalisering av CRP hos en hög andel patienter med aktiv CD. Målet med denna studie är att utvärdera effekten av denna kombination i en randomiserad kontrollerad studie (RCT).

Metoder: Detta kommer att vara en enda blind multicenter randomiserad kontrollerad studie på barn med mild till måttlig aktiv CD (PCDAI≥10 ≤40) och förhöjt CRP, som involverar terminal ileum och/eller kolon, som jämför två armar under 8 veckors behandling:

Grupp 1: Oral Azitromycin 7,5 mg/kg en gång dagligen (max 500 mg) 5 dagar i följd i veckan under de första 4 veckorna och 3 dagar i följd under de senaste 4 veckorna + metronidazol 10 mg/kg X2/dag (högst 1 000 mg) i 8 veckor .Grupp 2: Oral metronidazol 10mg/kg X2/dag (max 1000mg) i 8 veckor. Fyra besök kommer att äga rum vid inskrivningen och 4, 8 och 12 veckor därefter. Dessutom blir det telefonbesök 48 timmar efter påbörjad terapi. Patienterna kommer att utvärderas för PCDAI, Physicians Global Assessment (PGA) och CRP vid varje besök. Det primära effektmåttet kommer att vara svarsfrekvens vid 8 veckor definierad som en minskning av PCDAI på minst 12,5 poäng (eller remission). Sekundära slutpunkter kommer att inkludera: 1. Remissionsfrekvens vid 8 veckor. 2. Normalisering av CRP (CRP ≤0,5 mg/dL), 3. Fekalt kalprotektin vid 8 veckor och 4. Kortikosteroidfri remission vid 12 veckor.

Betydelse och förväntade resultat: Forskarna tror att höga doser azitromycin kommer att vara associerade med en hög remissionsfrekvens vid tidig sjukdom. Om azitromycinbaserad terapi valideras i en lämplig RCT, skulle det stärka premissen att bakterier kan, och möjligen bör, vara ett terapeutiskt mål vid CD tidigt i sjukdomen. På en praktisk nivå skulle en ytterligare behandling som inte involverar kortikosteroider och inte hämmar immunsystemet vara tillgänglig för induktion av remission. På en translationell nivå kan den underliggande hypotesen som ledde till denna behandlingsregim, nämligen att bakterier i alla kompartment och apoptos måste riktas samtidigt, ha konsekvenser för hur sjukdomen ska behandlas. Teoretiskt kan CD vara en kronisk sjukdom eftersom utredarna inte samtidigt behandlar de två triggarna för ihållande inflammation (bakterieutlösande och defekt apoptos), och pågående inflammation tillåter kontinuerlig bakteriell penetration.