若者の成熟期発症糖尿病（MODY）におけるGLP-1の効果

若年成人発症型糖尿病 (MODY) は、糖尿病の全症例の約 1 ～ 2% を占める単一遺伝子型の糖尿病です。 この疾患は、1) 常染色体優性遺伝 (少なくとも連続した 2 世代の糖尿病)、2) 発症時の非インスリン依存性糖尿病 (または発症から 3 年後に測定可能な血清 C ペプチド)、および 3) の診断によって臨床的に定義されます。若い年齢（25歳未満で発症した家族のメンバーが少なくとも1人）。 臨床的には、MODY 患者は、1 型糖尿病 (T1DM) の患者よりも 2 型糖尿病 (T2DM) の患者に似ています。 MODYは遺伝的に異質であり、8つの異なる遺伝子に既知の変異があり、これらの遺伝子のいずれかの変異が特定の形態のMODYにつながります. 全国疫学調査に基づいて、デンマークでは、MODY と診断された患者の約 50% が、肝細胞核因子 (HNF) 4 アルファ (HNF4A) (MODY1)、グルコキナーゼ (GCK) (MODY2)、または HNF1A (MODY3) 遺伝子。

MODY3 は、デンマークで最も一般的な MODY の形態です (MODY の全患者の約 60%)。 MODY3 の患者は思春期頃に診断されることが多く、突然変異キャリアの 50% 以上が 25 歳になる前に糖尿病を発症し、糖尿病を発症する生涯リスクは 95% を超えます。 疾患の典型的な経過は、耐糖能障害から糖尿病への急速な進行を特徴としています。 糖尿病の診断後、耐糖能はベータ細胞機能の継続的な喪失によりさらに損なわれます。 MODY3 は、多尿症や多飲症などの古典的な高血糖症状で突然発症することが多いため、この形態の糖尿病は 1 型糖尿病として誤分類されることがよくあります。 MODY3の患者は、T2DMの患者と同じように、微小血管および大血管の後期糖尿病合併症を発症するリスクがあり、糖尿病後期合併症の適切なスクリーニングと組み合わせた厳格な血糖管理は、良好な予後にとって重要です。

MODY3 患者の約半数は食事療法または経口抗糖尿病薬で治療されており、後者は主にスルホニル尿素 (SU) の形であり、可能であればインスリン注射よりも好まれます。 SUに対する感受性が高く、インスリン感受性が正常または増加しているため（MODY3患者は、年齢およびボディマス指数（BMI）が一致する2型糖尿病患者よりもインスリン感受性が高い）、この治療法は、かなり低い場合でも低血糖と関連することがよくあります。 SUの用量が使用されます。 手に負えない SU 治療は、MODY における治療の論理的な選択を構成するように思われますが、β 細胞の機能不全により、低血糖のリスクは、潜在的に次善の血糖コントロールと患者のコンプライアンスの低下による臨床的欠点です。 MODY3の患者が身体活動（食事摂取後約2時間で30分間のライトサイクリング）にさらされた最近の研究では、低血糖が短時間作用型SU（グリベンクラミド）で治療された被験者の40％で観察され、1人の患者が経験した12時間の低血糖。

グルカゴン様ペプチド-1 (GLP-1) はインクレチン ホルモンであり、腸内腔の栄養素に反応して小腸の内分泌 L 細胞から分泌されます。 GLP-1 は、GLP-1 受容体 (GLP-1R) を介して膵臓ベータ細​​胞にインスリン分泌促進効果をもたらし、それによって血漿グルコース (PG) を減少させます。 さらに、GLP-1 は膵臓のアルファ細胞からのグルカゴンの分泌を阻害し、さらに PG レベルの低下に寄与します。 これらの効果は両方とも厳密にグルコース依存性であり (より高い PG レベルでより顕著)、PG レベルが 4 ～ 5 mM 未満の値に達すると効果がなくなります。 したがって、ホルモンは、低血糖のリスクを高めることなく、PG を正常なレベルに保ちます。 さらに、GLP-1 は、胃排出を含む胃腸運動を阻害し、中枢性を介した食欲の阻害を引き起こし、食物摂取量の減少をもたらします。 したがって、GLP-1 は血糖コントロールに不可欠です。 GLP-1R アゴニストであるリラグルチド (Victoza®) は、天然の GLP-1 ホルモンと 97% の相同性がありますが、半減期が長くなります (11 ～ 15 時間)。

インクレチン ホルモンの影響は厳密にグルコース依存性であるため、GLP-1R アゴニストによる治療が低血糖と関連することはめったにありません。 したがって、現在の研究は、リラグルチド（Victoza®）がMODY患者にとって安全で有効な新しい治療法になり得るかどうかを解明することを目的としています.