Gli effetti del GLP-1 nel diabete giovanile ad esordio in età matura (MODY)

Il diabete dei giovani ad esordio in età matura (MODY) è una forma monogenica di diabete responsabile di circa l'1-2% di tutti i casi di diabete. La malattia è clinicamente definita da: 1) ereditarietà autosomica dominante (diabete da almeno due generazioni consecutive), 2) diabete non insulino-dipendente all'esordio (o peptide C sierico misurabile tre anni dopo l'esordio) e 3) diagnosi in un giovane età (almeno un familiare con esordio prima dei 25 anni). Clinicamente, i pazienti MODY assomigliano più a pazienti con diabete di tipo 2 (T2DM) che a pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM). MODY è geneticamente eterogeneo, con mutazioni note in otto diversi geni e mutazioni in uno di questi geni portano a forme specifiche di MODY. Sulla base di un'indagine epidemiologica nazionale, sappiamo che in Danimarca, circa il 50% dei pazienti con diagnosi di MODY presenta mutazioni nel fattore nucleare degli epatociti (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glucochinasi (GCK) (MODY2), o geni HNF1A (MODY3).

MODY3 è la forma più comune di MODY in Danimarca (circa il 60% di tutti i pazienti con MODY). I pazienti con MODY3 vengono spesso diagnosticati intorno alla pubertà, oltre il 50% dei portatori di mutazione svilupperà il diabete prima dei 25 anni e il rischio di sviluppare il diabete nel corso della vita è superiore al 95%. Il decorso tipico della malattia è caratterizzato da una rapida progressione dalla ridotta tolleranza al glucosio al diabete. Dopo la diagnosi di diabete, la tolleranza al glucosio è ulteriormente compromessa a causa di una continua perdita della funzione delle cellule beta. MODY3 spesso si sviluppa bruscamente con i classici sintomi iperglicemici come poliuria e polidipsia, motivo per cui questa forma di diabete viene spesso classificata erroneamente come T1DM. I pazienti con MODY3 hanno lo stesso rischio di sviluppare complicanze diabetiche tardive microvascolari e macrovascolari dei pazienti con DMT2 e, per una buona prognosi, è fondamentale un rigoroso controllo glicemico combinato con un adeguato screening per le complicanze diabetiche tardive.

Circa la metà dei pazienti MODY3 è trattata con la dieta o con antidiabetici orali, questi ultimi per lo più sotto forma di sulfoniluree (SU), che, se possibile, sono preferite alle iniezioni di insulina. A causa di un'elevata sensibilità all'SU combinata con una sensibilità all'insulina normale o addirittura aumentata (i pazienti MODY3 sono più sensibili all'insulina rispetto ai pazienti con T2DM compatibili per età e indice di massa corporea), questo trattamento è spesso associato a ipoglicemia anche quando è piuttosto basso vengono utilizzate dosi di SU. Sebbene il trattamento SU immediato sembri costituire una scelta logica di trattamento nel MODY, a causa della disfunzione delle cellule beta, il rischio di ipoglicemia è uno svantaggio clinico dovuto al potenziale controllo glicemico subottimale e alla ridotta compliance del paziente. In uno studio recente, in cui i pazienti con MODY3 sono stati esposti ad attività fisica (cicli leggeri per 30 minuti circa 2 ore dopo l'ingestione del pasto), è stata osservata ipoglicemia nel 40% dei soggetti trattati con SU a breve durata d'azione (glibenclamide) con un paziente che ha manifestato ipoglicemia per 12 ore.

Il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) è un ormone incretinico, che viene secreto dalle cellule L endocrine dell'intestino tenue in risposta ai nutrienti nel lume intestinale. Il GLP-1 trasmette un effetto insulinotropico attraverso i recettori del GLP-1 (GLP-1R) sulle cellule beta pancreatiche, riducendo così il glucosio plasmatico (PG). Inoltre, il GLP-1 inibisce la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che contribuisce ulteriormente all'abbassamento dei livelli di PG. Entrambi questi effetti sono strettamente dipendenti dal glucosio (più pronunciati a livelli più alti di PG) e gli effetti cessano quando i livelli di PG raggiungono valori inferiori a 4-5 mM. Pertanto, gli ormoni mantengono il PG a livelli normali senza aumentare il rischio di ipoglicemia. Inoltre, il GLP-1 inibisce la motilità gastrointestinale, incluso lo svuotamento gastrico, e porta a un'inibizione dell'appetito mediata dal centro, con conseguente riduzione dell'assunzione di cibo. Pertanto, il GLP-1 è essenziale per il controllo glicemico. L'agonista del GLP-1R, liraglutide (Victoza®), ha un'omologia del 97% con l'ormone GLP-1 presente in natura, ma ha un'emivita più lunga (11-15 ore).

Poiché gli effetti degli ormoni incretinici sono strettamente glucosio-dipendenti, il trattamento con agonisti del GLP-1R è raramente associato a ipoglicemia. Pertanto, l'attuale studio mira a chiarire se liraglutide (Victoza®) potrebbe essere una nuova modalità di trattamento sicura ed efficace per i pazienti con MODY.