GLP-1 对年轻人成年型糖尿病 (MODY) 的影响

年轻人发病的成人糖尿病 (MODY) 是一种单基因糖尿病，约占所有糖尿病病例的 1-2%。 该疾病的临床定义为：1) 常染色体显性遗传（至少连续两代患有糖尿病），2) 发病时为非胰岛素依赖型糖尿病（或发病三年后可检测到血清 C 肽），以及 3) 诊断为年轻（至少一名家庭成员在 25 岁之前发病）。 临床上，MODY 患者比 1 型糖尿病 (T1DM) 患者更像 2 型糖尿病 (T2DM) 患者。 MODY 具有遗传异质性，八个不同基因中存在已知突变，其中任何一个基因的突变都会导致特定形式的 MODY。 根据一项全国流行病学调查，我们知道在丹麦，大约 50% 的 MODY 患者在肝细胞核因子 (HNF) 4 α (HNF4A) (MODY1)、葡萄糖激酶 (GCK) (MODY2)、或 HNF1A (MODY3) 基因。

MODY3 是丹麦最常见的 MODY 形式（约占所有 MODY 患者的 60%）。 MODY3患者多在青春期前后被确诊，超过50%的突变携带者会在25岁前患上糖尿病，终生患糖尿病的风险高于95%。 典型的病程特征是从糖耐量减低到糖尿病的快速进展。 诊断出糖尿病后，由于 β 细胞功能的持续丧失，葡萄糖耐量进一步受损。 MODY3 经常突然出现多尿多饮等典型的高血糖症状，这就是为什么这种形式的糖尿病经常被错误归类为 T1DM 的原因。 MODY3 患者与 T2DM 患者发生微血管和大血管晚期糖尿病并发症的风险相同，严格的血糖控制与适当筛查糖尿病晚期并发症对于良好预后至关重要。

大约一半的 MODY3 患者接受饮食或口服抗糖尿病药治疗，后者主要以磺脲类药物 (SU) 的形式进行治疗，如果可能的话，它比注射胰岛素更受欢迎。 由于对 SU 的高度敏感性加上正常甚至增加的胰岛素敏感性（MODY3 患者比年龄和体重指数 (BMI) 匹配的 T2DM 患者对胰岛素更敏感），这种治疗通常与低血糖有关，即使相当低使用一定剂量的 SU。 尽管 SU 治疗似乎构成了 MODY 治疗的合乎逻辑的选择，但由于 β 细胞功能障碍，低血糖的风险是由于潜在的血糖控制不佳和患者依从性降低而导致的临床缺陷。 在最近的一项研究中，MODY3 患者进行了体育锻炼（进餐后约 2 小时进行 30 分钟的轻骑自行车运动），在接受短效 SU（格列本脲）治疗的受试者中有 40% 观察到低血糖，一名患者出现低血糖12小时。

胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是一种肠促胰岛素激素，由小肠的内分泌 L 细胞分泌，以响应肠腔中的营养物质。 GLP-1 通过 GLP-1 受体 (GLP-1R) 对胰腺 β 细胞产生促胰岛素作用，从而降低血浆葡萄糖 (PG)。 此外，GLP-1 抑制胰腺 α 细胞分泌胰高血糖素，这进一步有助于降低 PG 水平。 这两种影响都严格依赖于葡萄糖（在较高的 PG 水平下更明显），并且当 PG 水平达到低于 4-5 mM 的值时，影响停止。 因此，激素可将 PG 保持在正常水平，而不会增加低血糖的风险。 此外，GLP-1 抑制胃肠运动，包括胃排空，并导致中枢介导的食欲抑制，从而减少食物摄入。 因此，GLP-1 对血糖控制至关重要。 GLP-1R 激动剂利拉鲁肽 (Victoza®) 与天然存在的 GLP-1 激素具有 97% 的同源性，但半衰期更长（11-15 小时）。

由于肠降血糖素的作用完全依赖于葡萄糖，因此使用 GLP-1R 激动剂治疗很少与低血糖相关。 因此，当前的研究旨在阐明利拉鲁肽 (Victoza®) 是否可以成为 MODY 患者安全有效的新治疗方式。