Os efeitos do GLP-1 no diabetes de início da maturidade dos jovens (MODY)

O diabetes de início na maturidade dos jovens (MODY) é uma forma monogênica de diabetes responsável por aproximadamente 1-2% de todos os casos de diabetes. A doença é clinicamente definida por: 1) herança autossômica dominante (diabetes por pelo menos duas gerações consecutivas), 2) diabetes não insulinodependente no início (ou peptídeo C sérico mensurável três anos após o início) e 3) diagnóstico em um idade jovem (pelo menos um membro da família com início antes dos 25 anos). Clinicamente, os pacientes MODY se assemelham mais aos pacientes com diabetes tipo 2 (T2DM) do que aos pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). MODY é geneticamente heterogêneo, com mutações conhecidas em oito genes diferentes e mutações em qualquer um desses genes leva a formas específicas de MODY. Com base em uma pesquisa epidemiológica nacional, sabemos que, na Dinamarca, aproximadamente 50% dos pacientes diagnosticados com MODY têm mutações no fator nuclear hepatócito (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glucoquinase (GCK) (MODY2), ou genes HNF1A (MODY3).

MODY3 é a forma mais comum de MODY na Dinamarca (aproximadamente 60% de todos os pacientes com MODY). Os pacientes com MODY3 são frequentemente diagnosticados por volta da puberdade, mais de 50% dos portadores da mutação desenvolverão diabetes antes dos 25 anos de idade e o risco de desenvolver diabetes ao longo da vida é superior a 95%. O curso típico da doença é caracterizado por uma rápida progressão de intolerância à glicose para diabetes. Após o diagnóstico de diabetes, a tolerância à glicose é ainda mais prejudicada devido a uma perda contínua da função das células beta. O MODY3 geralmente se desenvolve abruptamente com sintomas hiperglicêmicos clássicos, como poliúria e polidipsia, razão pela qual essa forma de diabetes é frequentemente classificada erroneamente como DM1. Pacientes com MODY3 têm o mesmo risco de desenvolver complicações diabéticas tardias microvasculares e macrovasculares que pacientes com DM2, e o controle glicêmico rigoroso combinado com a triagem adequada para complicações tardias diabéticas é crucial para um bom prognóstico.

Cerca de metade dos pacientes com MODY3 são tratados com dieta ou agentes antidiabéticos orais, estes últimos principalmente na forma de sulfonilureias (SU), que, se possível, é preferível a injeções de insulina. Devido a uma alta sensibilidade ao SU combinada com sensibilidade à insulina normal ou mesmo aumentada (pacientes com MODY3 são mais sensíveis à insulina do que pacientes com DM2 pareados por idade e índice de massa corporal), esse tratamento é frequentemente associado à hipoglicemia, mesmo quando bastante baixo doses de SU são usadas. Embora o tratamento com SU pareça constituir uma escolha lógica de tratamento no MODY, devido à disfunção das células beta, o risco de hipoglicemia é uma desvantagem clínica devido ao potencial controle glicêmico subótimo e diminuição da adesão do paciente. Em um estudo recente, no qual pacientes com MODY3 foram expostos a atividade física (ciclismo leve por 30 minutos aproximadamente 2 horas após a ingestão da refeição), foi observada hipoglicemia em 40% dos indivíduos tratados com SU de ação curta (glibenclamida) com um paciente apresentando hipoglicemia por 12 horas.

O peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é um hormônio incretina, que é secretado pelas células L endócrinas do intestino delgado em resposta a nutrientes no lúmen intestinal. O GLP-1 transmite um efeito insulinotrópico através dos receptores GLP-1 (GLP-1R) nas células beta pancreáticas, diminuindo assim a glicose plasmática (PG). Além disso, o GLP-1 inibe a secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas, o que contribui ainda mais para a redução dos níveis de PG. Ambos os efeitos são estritamente dependentes da glicose (mais pronunciados em níveis mais elevados de PG) e os efeitos cessam quando os níveis de PG atingem valores abaixo de 4-5 mM. Portanto, os hormônios mantêm o PG em níveis normais sem aumentar o risco de hipoglicemia. Além disso, o GLP-1 inibe a motilidade gastrointestinal, incluindo o esvaziamento gástrico, e leva a uma inibição do apetite mediada centralmente, resultando na redução da ingestão de alimentos. Assim, o GLP-1 é essencial para o controle glicêmico. O agonista de GLP-1R, liraglutida (Victoza®), tem 97% de homologia com o hormônio GLP-1 natural, mas tem uma meia-vida mais longa (11-15 horas).

Uma vez que os efeitos dos hormônios incretina são estritamente dependentes da glicose, o tratamento com agonistas do GLP-1R raramente está associado à hipoglicemia. Assim, o presente estudo visa elucidar se a liraglutida (Victoza®) pode ser uma nova modalidade de tratamento segura e eficaz para pacientes com MODY.