GLP-1:n vaikutukset nuorten aikuisten diabetekseen (MODY)

Nuorten kypsyysaiheinen diabetes (MODY) on monogeeninen diabeteksen muoto, joka aiheuttaa noin 1–2 % kaikista diabetestapauksista. Sairaus määritellään kliinisesti: 1) autosomaalisella dominantilla perinnöllä (diabetes vähintään kahdessa peräkkäisessä sukupolvessa), 2) insuliinista riippumattomasta diabeteksesta sen alkaessa (tai mitattavissa oleva seerumin C-peptidi kolmen vuoden kuluttua alkamisesta) ja 3) diagnoosi nuori (vähintään yksi perheenjäsen, joka on alkanut ennen 25 vuoden ikää). Kliinisesti MODY-potilaat muistuttavat tyypin 2 diabetesta (T2DM) sairastavia potilaita enemmän kuin tyypin 1 diabetes mellitusta (T1DM) sairastavia potilaita. MODY on geneettisesti heterogeeninen, sillä tunnetaan mutaatioita kahdeksassa eri geenissä ja mutaatiot kummassakin näistä geeneistä johtavat MODYn spesifisiin muotoihin. Kansallisen epidemiologisen tutkimuksen perusteella tiedämme, että Tanskassa noin 50 %:lla potilaista, joilla on diagnosoitu MODY, on mutaatioita hepatosyyttien ydintekijä (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokinaasi (GCK) (MODY2), tai HNF1A (MODY3) -geenit.

MODY3 on MODY:n yleisin muoto Tanskassa (noin 60 % kaikista MODY-potilaista). MODY3-potilaat diagnosoidaan usein murrosiän tienoilla, yli 50 % mutaation kantajista sairastuu diabetekseen ennen 25 vuoden ikää ja elinikäinen riski sairastua diabetekseen on yli 95 %. Taudin tyypilliselle kululle on ominaista nopea eteneminen heikentyneestä glukoositoleranssista diabetekseen. Diabetesdiagnoosin jälkeen glukoositoleranssi heikkenee entisestään johtuen jatkuvasta beetasolujen toiminnan menetyksestä. MODY3 kehittyy usein äkillisesti klassisten hyperglykeemisten oireiden, kuten polyurian ja polydipsian, kanssa, minkä vuoksi tämä diabeteksen muoto luokitellaan usein väärin T1DM:ksi. Potilailla, joilla on MODY3, on sama riski kehittää mikrovaskulaarisia ja makrovaskulaarisia myöhäisiä diabeteksen komplikaatioita kuin potilailla, joilla on T2DM, ja tiukka glykeeminen valvonta yhdistettynä asianmukaiseen diabeteksen myöhäisten komplikaatioiden seulomiseen on ratkaisevan tärkeää hyvän ennusteen kannalta.

Noin puolet MODY3-potilaista hoidetaan ruokavaliolla tai suun kautta otetuilla diabeteslääkkeillä, jälkimmäinen enimmäkseen sulfonyyliureoilla (SU), joka on mahdollisuuksien mukaan parempi kuin insuliini-injektio. Koska korkea herkkyys SU:lle yhdistettynä normaaliin tai jopa lisääntyneeseen insuliiniherkkyyteen (MODY3-potilaat ovat insuliiniherkempiä kuin iän ja painoindeksin (BMI) mukaiset T2DM-potilaat), tämä hoito liittyy usein hypoglykemiaan, vaikka se olisi melko alhainen. SU-annoksia käytetään. Vaikka SU-hoito näyttää olevan looginen hoitovaihtoehto MODYssa, beetasolujen toimintahäiriön vuoksi hypoglykemian riski on kliininen haitta, joka johtuu mahdollisesta suboptimaalisesta glykeemisestä kontrollista ja potilaan alentuneesta hoitomyöntyvyydestä. Äskettäisessä tutkimuksessa, jossa MODY3-potilaat altistettiin fyysiselle aktiivisuudelle (kevyt pyöräily 30 minuuttia noin 2 tuntia aterian nauttimisen jälkeen), hypoglykemia havaittiin 40 %:lla lyhytvaikutteisella SU:lla (glibenklamidilla) hoidetuista potilaista, kun yksi potilas koki hypoglykemia 12 tunnin ajan.

Glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) on inkretiinihormoni, jota erittyy ohutsuolen endokriinisistä L-soluista vasteena suolen ontelossa oleville ravintoaineille. GLP-1 välittää insulinotrooppisen vaikutuksen GLP-1-reseptorien (GLP-1R) kautta haiman beetasoluihin, mikä vähentää plasman glukoosia (PG). Lisäksi GLP-1 estää glukagonin erittymistä haiman alfasoluista, mikä edelleen osaltaan alentaa PG-tasoja. Molemmat vaikutukset ovat tiukasti glukoosiriippuvaisia ​​(voimakkaampia korkeammilla PG-tasoilla) ja vaikutukset lakkaavat, kun PG-tasot saavuttavat arvot alle 4-5 mM. Siksi hormonit pitävät PG:n normaalilla tasolla lisäämättä hypoglykemian riskiä. Lisäksi GLP-1 estää maha-suolikanavan motiliteettia, mukaan lukien mahalaukun tyhjenemistä, ja johtaa keskusvälitteiseen ruokahalun estoon, mikä vähentää ruoan saantia. Näin ollen GLP-1 on välttämätön glukoositasapainolle. GLP-1R-agonistilla, liraglutidilla (Victoza®), on 97 % homologia luonnossa esiintyvän GLP-1-hormonin kanssa, mutta sillä on pidempi puoliintumisaika (11-15 tuntia).

Koska inkretiinihormonien vaikutukset ovat täysin glukoosiriippuvaisia, GLP-1R-agonistihoitoon liittyy harvoin hypoglykemiaa. Näin ollen nykyisen tutkimuksen tavoitteena on selvittää, voisiko liraglutidi (Victoza®) olla turvallinen ja tehokas uusi hoitomuoto MODY-potilaille.