Die Auswirkungen von GLP-1 bei Altersdiabetes (MODY)

Maturity-onset Diabetes of the Young (MODY) ist eine monogene Form von Diabetes, die für etwa 1–2 % aller Diabetesfälle verantwortlich ist. Die Krankheit ist klinisch definiert durch: 1) autosomal-dominante Vererbung (Diabetes für mindestens zwei aufeinanderfolgende Generationen), 2) nicht insulinabhängiger Diabetes zu Beginn (oder messbares Serum-C-Peptid drei Jahre nach Beginn) und 3) Diagnose in a junges Alter (mindestens ein Familienmitglied mit Beginn vor dem 25. Lebensjahr). Klinisch ähneln MODY-Patienten eher Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) als Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM). MODY ist genetisch heterogen, mit bekannten Mutationen in acht verschiedenen Genen und Mutationen in einem dieser Gene führen zu spezifischen Formen von MODY. Basierend auf einer nationalen epidemiologischen Erhebung wissen wir, dass in Dänemark etwa 50 % der Patienten, bei denen MODY diagnostiziert wird, Mutationen im hepatozytennuklearen Faktor (HNF) 4 alpha (HNF4A) (MODY1), Glucokinase (GCK) (MODY2), oder HNF1A (MODY3)-Gene.

MODY3 ist die häufigste Form von MODY in Dänemark (ca. 60 % aller Patienten mit MODY). Patienten mit MODY3 werden häufig in der Pubertät diagnostiziert, mehr als 50 % der Mutationsträger entwickeln vor dem 25. Lebensjahr Diabetes, und das Lebenszeitrisiko, an Diabetes zu erkranken, liegt bei über 95 %. Der typische Krankheitsverlauf ist durch eine schnelle Progression von einer gestörten Glukosetoleranz bis hin zu Diabetes gekennzeichnet. Nach der Diagnose Diabetes ist die Glukosetoleranz durch einen kontinuierlichen Funktionsverlust der Betazellen weiter beeinträchtigt. MODY3 entwickelt sich oft abrupt mit klassischen hyperglykämischen Symptomen wie Polyurie und Polydipsie, weshalb diese Diabetesform oft fälschlicherweise als T1DM klassifiziert wird. Patienten mit MODY3 haben das gleiche Risiko, mikrovaskuläre und makrovaskuläre diabetische Spätkomplikationen zu entwickeln wie Patienten mit T2DM, und eine strenge Blutzuckerkontrolle in Kombination mit einem angemessenen Screening auf diabetische Spätkomplikationen ist entscheidend für eine gute Prognose.

Etwa die Hälfte der MODY3-Patienten wird mit diätetischen oder oralen Antidiabetika behandelt, letztere meist in Form von Sulfonylharnstoffen (SU), die nach Möglichkeit Insulininjektionen vorgezogen werden. Aufgrund einer hohen Empfindlichkeit gegenüber SU in Kombination mit normaler oder sogar erhöhter Insulinempfindlichkeit (MODY3-Patienten sind insulinempfindlicher als Patienten mit T2DM, die auf Alter und Body-Mass-Index (BMI) abgestimmt sind), ist diese Behandlung oft mit Hypoglykämie verbunden, selbst wenn sie eher niedrig ist Dosen von SU verwendet werden. Obwohl die SU-Behandlung auf Anhieb eine logische Wahl der Behandlung bei MODY zu sein scheint, ist das Risiko einer Hypoglykämie aufgrund einer Beta-Zell-Dysfunktion ein klinischer Nachteil aufgrund einer potenziell suboptimalen glykämischen Kontrolle und einer verringerten Patienten-Compliance. In einer kürzlich durchgeführten Studie, in der Patienten mit MODY3 körperlicher Aktivität ausgesetzt waren (leichtes Radfahren für 30 Minuten etwa 2 Stunden nach der Einnahme einer Mahlzeit), wurde Hypoglykämie bei 40 % der mit kurzwirksamem SU (Glibenclamid) behandelten Patienten beobachtet, bei einem Patienten trat Hypoglykämie auf Hypoglykämie für 12 Stunden.

Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das von endokrinen L-Zellen des Dünndarms als Reaktion auf Nährstoffe im Darmlumen ausgeschieden wird. GLP-1 vermittelt eine insulinotrope Wirkung durch GLP-1-Rezeptoren (GLP-1R) auf Betazellen der Bauchspeicheldrüse, wodurch die Plasmaglukose (PG) gesenkt wird. Darüber hinaus hemmt GLP-1 die Sekretion von Glukagon aus Pankreas-Alphazellen, was weiter zur Senkung der PG-Spiegel beiträgt. Diese beiden Wirkungen sind streng glukoseabhängig (bei höheren PG-Spiegeln ausgeprägter) und die Wirkungen hören auf, wenn die PG-Spiegel Werte unter 4-5 mM erreichen. Daher halten die Hormone PG auf einem normalen Niveau, ohne das Risiko einer Hypoglykämie zu erhöhen. Darüber hinaus hemmt GLP-1 die gastrointestinale Motilität einschließlich der Magenentleerung und führt zu einer zentral vermittelten Appetithemmung, die zu einer reduzierten Nahrungsaufnahme führt. Daher ist GLP-1 für die glykämische Kontrolle essentiell. Der GLP-1R-Agonist Liraglutid (Victoza®) weist eine 97 %ige Homologie zum natürlich vorkommenden GLP-1-Hormon auf, hat jedoch eine längere Halbwertszeit (11–15 Stunden).

Da die Wirkung der Inkretinhormone streng glukoseabhängig ist, ist die Behandlung mit GLP-1R-Agonisten selten mit Hypoglykämie verbunden. Daher soll die aktuelle Studie klären, ob Liraglutid (Victoza®) eine sichere und wirksame neue Behandlungsmethode für Patienten mit MODY sein könnte.