De effecten van GLP-1 bij ouderdomsdiabetes bij jongeren (MODY)

Ouderdomsdiabetes bij jongeren (MODY) is een monogene vorm van diabetes die verantwoordelijk is voor ongeveer 1-2% van alle gevallen van diabetes. De ziekte wordt klinisch gedefinieerd door: 1) autosomaal dominante overerving (diabetes gedurende ten minste twee opeenvolgende generaties), 2) niet-insulineafhankelijke diabetes bij aanvang (of meetbaar serum C-peptide drie jaar na aanvang), en 3) diagnose in een jonge leeftijd (ten minste één familielid met aanvang vóór de leeftijd van 25 jaar). Klinisch lijken MODY-patiënten meer op patiënten met diabetes type 2 (T2DM) dan op patiënten met diabetes mellitus type 1 (T1DM). MODY is genetisch heterogeen, met bekende mutaties in acht verschillende genen en mutaties in een van deze genen leidt tot specifieke vormen van MODY. Op basis van een nationaal epidemiologisch onderzoek weten we dat in Denemarken ongeveer 50% van de patiënten met de diagnose MODY mutaties heeft in de hepatocyte nucleaire factor (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glucokinase (GCK) (MODY2), of HNF1A (MODY3) genen.

MODY3 is de meest voorkomende vorm van MODY in Denemarken (ongeveer 60% van alle patiënten met MODY). Patiënten met MODY3 worden vaak rond de puberteit gediagnosticeerd, meer dan 50% van de mutatiedragers ontwikkelt diabetes vóór de leeftijd van 25 jaar en het levenslange risico op het ontwikkelen van diabetes is hoger dan 95%. Het typische verloop van de ziekte wordt gekenmerkt door een snelle progressie van verminderde glucosetolerantie naar diabetes. Na de diagnose diabetes wordt de glucosetolerantie verder aangetast door een continu verlies van bètacelfunctie. MODY3 ontwikkelt zich vaak abrupt met klassieke hyperglykemische symptomen zoals polyurie en polydipsie. Daarom wordt deze vorm van diabetes vaak verkeerd geclassificeerd als T1DM. Patiënten met MODY3 hebben hetzelfde risico op het ontwikkelen van microvasculaire en macrovasculaire late diabetische complicaties als patiënten met T2DM, en strikte glykemische controle in combinatie met een goede screening op late diabetische complicaties is cruciaal voor een goede prognose.

Ongeveer de helft van de MODY3-patiënten wordt behandeld met een dieet of orale antidiabetica, de laatste meestal in de vorm van sulfonylureumderivaten (SU), die, indien mogelijk, de voorkeur heeft boven insuline-injecties. Vanwege een hoge gevoeligheid voor SU in combinatie met een normale of zelfs verhoogde insulinegevoeligheid (MODY3-patiënten zijn gevoeliger voor insuline dan leeftijd- en body mass index (BMI)-gematchte patiënten met T2DM), wordt deze behandeling vaak geassocieerd met hypoglykemie, zelfs wanneer deze vrij laag is. doses SU worden gebruikt. Hoewel SU-behandeling uit de losse pols een logische behandelingskeuze lijkt te zijn in MODY, is het risico op hypoglykemie vanwege bètaceldisfunctie een klinisch nadeel vanwege de mogelijke suboptimale glykemische controle en verminderde therapietrouw van de patiënt. In een recent onderzoek, waarin patiënten met MODY3 werden blootgesteld aan fysieke activiteit (licht fietsen gedurende 30 minuten ongeveer 2 uur na inname van de maaltijd), werd hypoglykemie waargenomen bij 40% van de proefpersonen die werden behandeld met kortwerkende SU (glibenclamide), waarbij één patiënt ervoer hypoglykemie gedurende 12 uur.

Glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) is een incretinehormoon, dat wordt uitgescheiden door endocriene L-cellen van de dunne darm als reactie op voedingsstoffen in het darmlumen. GLP-1 heeft een insulinotroop effect via GLP-1-receptoren (GLP-1R) op bètacellen van de pancreas, waardoor de plasmaglucose (PG) wordt verlaagd. Bovendien remt GLP-1 de afscheiding van glucagon uit de alfacellen van de pancreas, wat verder bijdraagt ​​aan de verlaging van de PG-waarden. Beide effecten zijn strikt glucose-afhankelijk (meer uitgesproken bij hogere PG-waarden) en de effecten verdwijnen als de PG-waarden waarden bereiken van minder dan 4-5 mM. Daarom houden de hormonen de PG op een normaal niveau zonder het risico op hypoglykemie te verhogen. Bovendien remt GLP-1 de gastro-intestinale motiliteit, inclusief maaglediging, en leidt het tot een centraal gemedieerde remming van de eetlust, wat resulteert in een verminderde voedselinname. GLP-1 is dus essentieel voor glykemische controle. De GLP-1R-agonist, liraglutide (Victoza®), heeft 97% homologie met het natuurlijk voorkomende GLP-1-hormoon, maar heeft een langere halfwaardetijd (11-15 uur).

Aangezien de effecten van de incretinehormonen strikt glucoseafhankelijk zijn, gaat behandeling met GLP-1R-agonisten zelden gepaard met hypoglykemie. Het huidige onderzoek heeft dus tot doel te verhelderen of liraglutide (Victoza®) een veilige en doeltreffende nieuwe behandelingsmodaliteit zou kunnen zijn voor patiënten met MODY.