Wpływ GLP-1 na cukrzycę dojrzewania u młodych (MODY)

Cukrzyca typu maturity-onset of the young (MODY) jest monogenową postacią cukrzycy odpowiadającą za około 1-2% wszystkich przypadków cukrzycy. Klinicznie chorobę definiuje się na podstawie: 1) dziedziczenia autosomalnego dominującego (cukrzyca przez co najmniej dwa kolejne pokolenia), 2) wystąpienia cukrzycy insulinoniezależnej (lub mierzalnego stężenia peptydu C w surowicy trzy lata po wystąpieniu) oraz 3) rozpoznania w młody wiek (przynajmniej jeden członek rodziny zachorował przed 25 rokiem życia). Klinicznie pacjenci z MODY bardziej przypominają pacjentów z cukrzycą typu 2 (T2DM) niż pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM). MODY jest genetycznie heterogenny, ze znanymi mutacjami w ośmiu różnych genach, a mutacje w każdym z tych genów prowadzą do specyficznych form MODY. Na podstawie krajowego badania epidemiologicznego wiemy, że w Danii około 50% pacjentów, u których zdiagnozowano MODY, ma mutacje w czynniku jądrowym hepatocytów (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokinazie (GCK) (MODY2), lub geny HNF1A (MODY3).

MODY3 jest najczęstszą postacią MODY w Danii (około 60% wszystkich pacjentów z MODY). Pacjenci z MODY3 są często diagnozowani w okresie dojrzewania, ponad 50% nosicieli mutacji zachoruje na cukrzycę przed 25 rokiem życia, a ryzyko zachorowania na cukrzycę w ciągu całego życia jest wyższe niż 95%. Typowy przebieg choroby charakteryzuje się szybkim postępem od upośledzonej tolerancji glukozy do cukrzycy. Po rozpoznaniu cukrzycy tolerancja glukozy ulega dalszemu upośledzeniu z powodu ciągłej utraty funkcji komórek beta. MODY3 często rozwija się nagle z klasycznymi objawami hiperglikemii, takimi jak wielomocz i polidypsja, dlatego ta postać cukrzycy jest często błędnie klasyfikowana jako T1DM. Pacjenci z MODY3 są narażeni na takie samo ryzyko rozwoju późnych powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych jak pacjenci z T2DM, a ścisła kontrola glikemii w połączeniu z odpowiednimi badaniami przesiewowymi w kierunku późnych powikłań cukrzycowych ma kluczowe znaczenie dla dobrego rokowania.

Około połowa pacjentów z MODY3 jest leczona dietą lub doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, te ostatnie głównie w postaci pochodnych sulfonylomocznika (SU), które, jeśli to możliwe, są preferowane zamiast zastrzyków z insuliny. Ze względu na dużą wrażliwość na SU w połączeniu z prawidłową lub nawet zwiększoną wrażliwością na insulinę (pacjenci z MODY3 są bardziej wrażliwi na insulinę niż pacjenci z T2DM w odpowiednim wieku i BMI), leczenie to często wiąże się z hipoglikemią, nawet jeśli jest raczej niska stosuje się dawki SU. Chociaż doraźne leczenie SU wydaje się być logicznym wyborem leczenia w MODY, ze względu na dysfunkcję komórek beta ryzyko hipoglikemii jest kliniczną wadą ze względu na potencjalną suboptymalną kontrolę glikemii i zmniejszoną współpracę pacjentów. W niedawnym badaniu, w którym pacjenci z MODY3 byli narażeni na aktywność fizyczną (lekkie cykle przez 30 minut, około 2 godziny po spożyciu posiłku), hipoglikemię obserwowano u 40% pacjentów leczonych krótko działającym SU (glibenklamidem), przy czym u jednego pacjenta hipoglikemia przez 12 godzin.

Glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest hormonem inkretynowym, który jest wydzielany przez endokrynne komórki L jelita cienkiego w odpowiedzi na składniki odżywcze w świetle jelita. GLP-1 przenosi efekt insulinotropowy poprzez receptory GLP-1 (GLP-1R) na komórki beta trzustki, zmniejszając w ten sposób poziom glukozy w osoczu (PG). Ponadto GLP-1 hamuje wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co dodatkowo przyczynia się do obniżenia poziomu PG. Oba te efekty są ściśle zależne od glukozy (bardziej wyraźne przy wyższych poziomach PG) i efekty ustają, gdy poziomy PG osiągają wartości poniżej 4-5 mM. Dzięki temu hormony utrzymują PG na prawidłowym poziomie bez zwiększania ryzyka hipoglikemii. Ponadto GLP-1 hamuje motorykę przewodu pokarmowego, w tym opróżnianie żołądka, i prowadzi do ośrodkowego hamowania apetytu, co skutkuje zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu. Zatem GLP-1 jest niezbędny do kontroli glikemii. Agonista GLP-1R, liraglutyd (Victoza®), wykazuje 97% homologii z naturalnie występującym hormonem GLP-1, ale ma dłuższy okres półtrwania (11-15 godzin).

Ponieważ działanie hormonów inkretynowych jest ściśle zależne od glukozy, leczenie agonistami GLP-1R rzadko wiąże się z hipoglikemią. Zatem obecne badanie ma na celu wyjaśnienie, czy liraglutyd (Victoza®) może być bezpieczną i skuteczną nową metodą leczenia pacjentów z MODY.