Los efectos de GLP-1 en la diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY)

La diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY) es una forma monogénica de diabetes responsable de aproximadamente el 1-2% de todos los casos de diabetes. La enfermedad se define clínicamente por: 1) herencia autosómica dominante (diabetes durante al menos dos generaciones consecutivas), 2) diabetes no insulinodependiente al inicio (o péptido C medible en suero tres años después del inicio), y 3) diagnóstico en un edad joven (al menos un miembro de la familia con inicio antes de los 25 años). Clínicamente, los pacientes MODY se parecen más a los pacientes con diabetes tipo 2 (T2DM) que a los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (T1DM). MODY es genéticamente heterogéneo, con mutaciones conocidas en ocho genes diferentes y las mutaciones en cualquiera de estos genes conducen a formas específicas de MODY. Según una encuesta epidemiológica nacional, sabemos que en Dinamarca, aproximadamente el 50 % de los pacientes diagnosticados con MODY tienen mutaciones en el factor nuclear del hepatocito (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glucoquinasa (GCK) (MODY2), o genes HNF1A (MODY3).

MODY3 es la forma más común de MODY en Dinamarca (aproximadamente el 60% de todos los pacientes con MODY). Los pacientes con MODY3 a menudo se diagnostican alrededor de la pubertad, más del 50 % de los portadores de la mutación desarrollarán diabetes antes de los 25 años y el riesgo de desarrollar diabetes a lo largo de la vida es superior al 95 %. El curso típico de la enfermedad se caracteriza por una rápida progresión desde la intolerancia a la glucosa hasta la diabetes. Después del diagnóstico de diabetes, la tolerancia a la glucosa se deteriora aún más debido a una pérdida continua de la función de las células beta. MODY3 a menudo se desarrolla abruptamente con síntomas hiperglucémicos clásicos como poliuria y polidipsia, razón por la cual esta forma de diabetes a menudo se clasifica erróneamente como DM1. Los pacientes con MODY3 tienen el mismo riesgo de desarrollar complicaciones diabéticas tardías microvasculares y macrovasculares que los pacientes con DM2, y el control estricto de la glucemia combinado con la detección adecuada de complicaciones diabéticas tardías es crucial para un buen pronóstico.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con MODY3 son tratados con dieta o agentes antidiabéticos orales, estos últimos principalmente en forma de sulfonilureas (SU), que, si es posible, se prefieren a las inyecciones de insulina. Debido a una alta sensibilidad a SU combinada con una sensibilidad a la insulina normal o incluso aumentada (los pacientes MODY3 son más sensibles a la insulina que los pacientes con DM2 de la misma edad e índice de masa corporal (IMC), este tratamiento a menudo se asocia con hipoglucemia incluso cuando es bastante bajo. se utilizan dosis de SU. Aunque el tratamiento inmediato con SU parece constituir una opción lógica de tratamiento en MODY, debido a la disfunción de las células beta, el riesgo de hipoglucemia es un inconveniente clínico debido al posible control glucémico subóptimo y la disminución del cumplimiento del paciente. En un estudio reciente, en el que se expuso a pacientes con MODY3 a actividad física (ciclos de luz durante 30 minutos aproximadamente 2 horas después de la ingestión de alimentos), se observó hipoglucemia en el 40 % de los sujetos tratados con SU de acción corta (glibenclamida) y un paciente experimentó Hipoglucemia durante 12 horas.

El péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) es una hormona incretina, que es secretada por las células L endocrinas del intestino delgado en respuesta a los nutrientes en la luz intestinal. GLP-1 transmite un efecto insulinotrópico a través de los receptores de GLP-1 (GLP-1R) en las células beta pancreáticas, lo que reduce la glucosa plasmática (PG). Además, GLP-1 inhibe la secreción de glucagón de las células alfa pancreáticas, lo que contribuye aún más a la reducción de los niveles de PG. Ambos efectos son estrictamente dependientes de la glucosa (más pronunciados a niveles más altos de PG) y los efectos cesan cuando los niveles de PG alcanzan valores por debajo de 4-5 mM. Por lo tanto, las hormonas mantienen los PG en niveles normales sin aumentar el riesgo de hipoglucemia. Además, el GLP-1 inhibe la motilidad gastrointestinal, incluido el vaciamiento gástrico, y conduce a una inhibición del apetito mediada centralmente que da como resultado una reducción de la ingesta de alimentos. Por lo tanto, GLP-1 es esencial para el control glucémico. El agonista de GLP-1R, liraglutida (Victoza®), tiene una homología del 97 % con la hormona GLP-1 natural, pero tiene una vida media más prolongada (11 a 15 horas).

Dado que los efectos de las hormonas incretinas dependen estrictamente de la glucosa, el tratamiento con agonistas de GLP-1R rara vez se asocia con hipoglucemia. Por lo tanto, el estudio actual tiene como objetivo dilucidar si la liraglutida (Victoza®) podría ser una nueva modalidad de tratamiento segura y eficaz para pacientes con MODY.