Účinky GLP-1 u diabetu mladých lidí s nástupem zralosti (MODY)

Maturity-onset diabetes of the young (MODY) je monogenní forma diabetu zodpovědná za přibližně 1-2 % všech případů diabetu. Onemocnění je klinicky definováno: 1) autozomálně dominantní dědičností (diabetes alespoň dvě po sobě jdoucí generace), 2) non-inzulin dependentním diabetem na počátku (nebo měřitelným sérovým C-peptidem tři roky po začátku) a 3) diagnózou mladý věk (alespoň jeden člen rodiny s nástupem před 25. rokem věku). Klinicky se MODY-pacienti podobají pacientům s diabetem 2. typu (T2DM) více než pacientům s diabetes mellitus 1. typu (T1DM). MODY je geneticky heterogenní, se známými mutacemi v osmi různých genech a mutace v kterémkoli z těchto genů vede ke specifickým formám MODY. Na základě národního epidemiologického průzkumu víme, že v Dánsku má přibližně 50 % pacientů, u kterých je diagnostikována MODY, mutace v hepatocytárním jaderném faktoru (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokináze (GCK) (MODY2), nebo HNF1A (MODY3) geny.

MODY3 je nejběžnější formou MODY v Dánsku (přibližně 60 % všech pacientů s MODY). Pacienti s MODY3 jsou často diagnostikováni kolem puberty, u více než 50 % nositelů mutace se rozvine diabetes před 25. rokem života a celoživotní riziko rozvoje diabetu je vyšší než 95 %. Typický průběh onemocnění je charakterizován rychlou progresí od poruchy glukózové tolerance k diabetu. Po diagnóze diabetu je glukózová tolerance dále narušena v důsledku trvalé ztráty funkce beta buněk. MODY3 se často rozvíjí náhle s klasickými hyperglykemickými příznaky, jako je polyurie a polydipsie, a proto je tato forma diabetu často chybně klasifikována jako T1DM. Pacienti s MODY3 mají stejné riziko rozvoje mikrovaskulárních a makrovaskulárních pozdních diabetických komplikací jako pacienti s T2DM a pro dobrou prognózu je rozhodující přísná kontrola glykémie v kombinaci s řádným screeningem pozdních diabetických komplikací.

Asi polovina pacientů s MODY3 je léčena dietou nebo perorálními antidiabetiky, druhá většinou ve formě sulfonylurey (SU), která je pokud možno preferována před injekcemi inzulínu. Vzhledem k vysoké citlivosti na SU v kombinaci s normální nebo dokonce zvýšenou citlivostí na inzulín (pacienti s MODY3 jsou citlivější na inzulín než pacienti s T2DM odpovídající věku a indexu tělesné hmotnosti (BMI)), je tato léčba často spojena s hypoglykémií, i když je poměrně nízká. používají se dávky SU. Ačkoli se zdá, že léčba SU přímou cestou představuje v MODY logickou volbu léčby, vzhledem k dysfunkci beta buněk je riziko hypoglykémie klinickým nedostatkem kvůli potenciální suboptimální glykemické kontrole a snížené komplianci pacienta. V nedávné studii, ve které byli pacienti s MODY3 vystaveni fyzické aktivitě (cyklování světla po dobu 30 minut přibližně 2 hodiny po požití jídla), byla hypoglykémie pozorována u 40 % subjektů léčených krátkodobě působící SU (glibenklamidem), přičemž u jednoho pacienta došlo hypoglykémie po dobu 12 hodin.

Glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) je inkretinový hormon, který je vylučován z endokrinních L buněk tenkého střeva v reakci na živiny v lumen střeva. GLP-1 zprostředkovává inzulinotropní účinek prostřednictvím receptorů GLP-1 (GLP-1R) na pankreatické beta buňky, čímž snižuje plazmatickou glukózu (PG). GLP-1 navíc inhibuje sekreci glukagonu z pankreatických alfa buněk, což dále přispívá ke snížení hladin PG. Oba tyto účinky jsou přísně závislé na glukóze (výraznější při vyšších hladinách PG) a účinky ustávají, když hladiny PG dosahují hodnot pod 4-5 mM. Proto hormony udržují PG na normálních hladinách, aniž by zvyšovaly riziko hypoglykémie. Kromě toho GLP-1 inhibuje gastrointestinální motilitu včetně vyprazdňování žaludku a vede k centrálně zprostředkované inhibici chuti k jídlu, což vede ke snížení příjmu potravy. GLP-1 je tedy nezbytný pro kontrolu glykémie. Agonista GLP-1R, liraglutid (Victoza®), má 97% homologii s přirozeně se vyskytujícím hormonem GLP-1, ale má delší poločas (11-15 hodin).

Vzhledem k tomu, že účinky inkretinových hormonů jsou přísně závislé na glukóze, je léčba agonisty GLP-1R zřídka spojena s hypoglykémií. Cílem této studie je tedy objasnit, zda by liraglutid (Victoza®) mohl být bezpečnou a účinnou novou léčebnou modalitou pro pacienty s MODY.