Effektene av GLP-1 ved modenhetsdiabetes hos de unge (MODY)

Modenhetsdiabetes hos unge (MODY) er en monogen form for diabetes som er ansvarlig for omtrent 1-2 % av alle tilfeller av diabetes. Sykdommen er klinisk definert ved: 1) autosomal dominant arv (diabetes i minst to påfølgende generasjoner), 2) ikke-insulinavhengig diabetes ved debut (eller målbart serum C-peptid tre år etter debut), og 3) diagnose i en ung alder (minst ett familiemedlem med debut før fylte 25 år). Klinisk ligner MODY-pasienter mer på pasienter med type 2 diabetes (T2DM) enn pasienter med type 1 diabetes mellitus (T1DM). MODY er genetisk heterogen, med kjente mutasjoner i åtte forskjellige gener og mutasjoner i begge disse genene fører til spesifikke former for MODY. Basert på en nasjonal epidemiologisk undersøkelse vet vi at i Danmark har omtrent 50 % av pasientene som er diagnostisert med MODY mutasjoner i hepatocytten nukleær faktor (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokinase (GCK) (MODY2), eller HNF1A (MODY3) gener.

MODY3 er den vanligste formen for MODY i Danmark (ca. 60 % av alle pasienter med MODY). Pasienter med MODY3 blir ofte diagnostisert rundt puberteten, mer enn 50 % av mutasjonsbærerne vil utvikle diabetes før fylte 25 år, og livstidsrisikoen for å utvikle diabetes er høyere enn 95 %. Det typiske sykdomsforløpet er preget av en rask progresjon fra nedsatt glukosetoleranse til diabetes. Etter diagnosen diabetes er glukosetoleransen ytterligere svekket på grunn av et kontinuerlig tap av betacellefunksjon. MODY3 utvikler seg ofte brått med klassiske hyperglykemiske symptomer som polyuri og polydipsi, og derfor blir denne formen for diabetes ofte feilklassifisert som T1DM. Pasienter med MODY3 har samme risiko for å utvikle mikrovaskulære og makrovaskulære sendiabetiske komplikasjoner som pasienter med T2DM, og streng glykemisk kontroll kombinert med riktig screening for diabetiske senkomplikasjoner er avgjørende for en god prognose.

Omtrent halvparten av MODY3-pasientene behandles med diett eller orale antidiabetika, sistnevnte for det meste i form av sulfonylurea (SU), som om mulig foretrekkes fremfor insulininjeksjoner. På grunn av høy følsomhet for SU kombinert med normal eller til og med økt insulinfølsomhet (MODY3-pasienter er mer insulinsensitive enn alders- og kroppsmasseindeks (BMI)-matchede pasienter med T2DM), er denne behandlingen ofte assosiert med hypoglykemi selv når den er ganske lav doser SU brukes. Selv om SU-behandling umiddelbart ser ut til å utgjøre et logisk valg av behandling i MODY, på grunn av betacelledysfunksjon, er risikoen for hypoglykemi en klinisk ulempe på grunn av potensiell suboptimal glykemisk kontroll og redusert pasientkomplianse. I en nylig studie, der pasienter med MODY3 ble utsatt for fysisk aktivitet (lett sykling i 30 minutter ca. 2 timer etter måltidsinntak), ble hypoglykemi observert hos 40 % av pasientene behandlet med korttidsvirkende SU (glibenklamid) med en pasient som opplevde hypoglykemi i 12 timer.

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon, som skilles ut fra endokrine L-celler i tynntarmen som respons på næringsstoffer i tarmlumen. GLP-1 formidler en insulinotropisk effekt gjennom GLP-1-reseptorer (GLP-1R) på betaceller i bukspyttkjertelen og reduserer dermed plasmaglukose (PG). Dessuten hemmer GLP-1 sekresjonen av glukagon fra alfaceller i bukspyttkjertelen, noe som ytterligere bidrar til å senke PG-nivåene. Begge disse effektene er strengt glukoseavhengige (mer uttalt ved høyere PG-nivåer) og effektene opphører når PG-nivåene når verdier under 4-5 mM. Derfor holder hormonene PG på normale nivåer uten å øke risikoen for hypoglykemi. I tillegg hemmer GLP-1 gastrointestinal motilitet inkludert gastrisk tømming og fører til en sentralt formidlet hemming av appetitten som resulterer i redusert matinntak. GLP-1 er derfor avgjørende for glykemisk kontroll. GLP-1R-agonisten, liraglutid (Victoza®), har 97 % homologi med det naturlig forekommende GLP-1-hormonet, men har lengre halveringstid (11-15 timer).

Siden effekten av inkretinhormonene er strengt glukoseavhengig, er behandling med GLP-1R-agonister sjelden forbundet med hypoglykemi. Den nåværende studien tar derfor sikte på å belyse om liraglutid (Victoza®) kan være en sikker og effektiv ny behandlingsmodalitet for pasienter med MODY.