Эффекты GLP-1 при диабете в зрелом возрасте у молодых (MODY)

Диабет зрелого возраста у молодых (MODY) представляет собой моногенную форму диабета, на которую приходится примерно 1-2% всех случаев диабета. Заболевание клинически определяется: 1) аутосомно-доминантным наследованием (диабет в течение как минимум двух последовательных поколений), 2) инсулиннезависимым диабетом в начале (или определяемым уровнем С-пептида в сыворотке через три года после начала заболевания) и 3) диагнозом в молодой возраст (как минимум у одного члена семьи с началом в возрасте до 25 лет). Клинически MODY-пациенты больше похожи на больных сахарным диабетом 2 типа (СД2), чем на больных сахарным диабетом 1 типа (СД1). MODY генетически гетерогенен, с известными мутациями в восьми различных генах, и мутации в любом из этих генов приводят к определенным формам MODY. Основываясь на национальном эпидемиологическом исследовании, мы знаем, что в Дании примерно 50% пациентов с диагнозом MODY имеют мутации в ядерном факторе гепатоцитов (HNF) 4 альфа (HNF4A) (MODY1), глюкокиназе (GCK) (MODY2), или HNF1A (MODY3).

MODY3 является наиболее распространенной формой MODY в Дании (примерно 60% всех пациентов с MODY). Пациенты с MODY3 часто диагностируются в период полового созревания, более чем у 50% носителей мутации диабет разовьется в возрасте до 25 лет, а пожизненный риск развития диабета превышает 95%. Типичное течение заболевания характеризуется быстрым прогрессированием от нарушения толерантности к глюкозе до сахарного диабета. После постановки диагноза диабета толерантность к глюкозе еще больше ухудшается из-за постоянной потери функции бета-клеток. MODY3 часто развивается внезапно с классическими симптомами гипергликемии, такими как полиурия и полидипсия, поэтому эту форму диабета часто ошибочно классифицируют как СД1. Пациенты с MODY3 имеют такой же риск развития микрососудистых и макрососудистых поздних диабетических осложнений, как и пациенты с СД2, и строгий гликемический контроль в сочетании с надлежащим скринингом поздних диабетических осложнений имеет решающее значение для хорошего прогноза.

Около половины пациентов с MODY3 лечатся диетой или пероральными антидиабетическими средствами, последние в основном в форме сульфонилмочевины (SU), которые, если возможно, предпочтительнее инъекций инсулина. Из-за высокой чувствительности к СУ в сочетании с нормальной или даже повышенной чувствительностью к инсулину (пациенты с MODY3 более чувствительны к инсулину, чем пациенты с СД2, соответствующие возрасту и индексу массы тела (ИМТ)), это лечение часто связано с гипогликемией даже при достаточно низком уровне глюкозы. используются дозы СУ. Несмотря на то, что лечение СУ сразу кажется логичным выбором лечения при MODY, из-за дисфункции бета-клеток риск гипогликемии является клиническим недостатком из-за потенциального субоптимального гликемического контроля и снижения приверженности пациентов. В недавнем исследовании, в котором пациенты с MODY3 подвергались физической нагрузке (световые циклы в течение 30 минут примерно через 2 часа после приема пищи), гипогликемия наблюдалась у 40% пациентов, получавших СУ короткого действия (глибенкламид), при этом у одного пациента наблюдалась гипогликемия. гипогликемия в течение 12 часов.

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой инкретиновый гормон, который секретируется эндокринными L-клетками тонкого кишечника в ответ на питательные вещества в просвете кишечника. GLP-1 оказывает инсулинотропное действие через рецепторы GLP-1 (GLP-1R) на бета-клетки поджелудочной железы, тем самым снижая уровень глюкозы в плазме (PG). Кроме того, GLP-1 ингибирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, что дополнительно способствует снижению уровня PG. Оба этих эффекта строго зависят от глюкозы (более выражены при более высоких уровнях PG) и прекращаются, когда уровни PG достигают значений ниже 4-5 мМ. Таким образом, гормоны поддерживают нормальные уровни PG без увеличения риска гипогликемии. Кроме того, GLP-1 ингибирует моторику желудочно-кишечного тракта, включая опорожнение желудка, и приводит к центрально-опосредованному подавлению аппетита, что приводит к снижению потребления пищи. Таким образом, GLP-1 необходим для контроля гликемии. Агонист ГПП-1, лираглутид (Виктоза®), на 97% гомологичен природному гормону ГПП-1, но имеет более длительный период полувыведения (11-15 часов).

Поскольку эффекты инкретиновых гормонов строго зависят от глюкозы, лечение агонистами GLP-1R редко связано с гипогликемией. Таким образом, настоящее исследование направлено на выяснение того, может ли лираглутид (Виктоза®) быть безопасным и эффективным новым методом лечения пациентов с MODY.