Virkningerne af GLP-1 ved modenhedsdiabetes hos de unge (MODY)

Modenhedsdiabetes hos unge (MODY) er en monogen form for diabetes, der er ansvarlig for cirka 1-2 % af alle tilfælde af diabetes. Sygdommen er klinisk defineret ved: 1) autosomal dominant nedarvning (diabetes i mindst to på hinanden følgende generationer), 2) ikke-insulinafhængig diabetes ved debut (eller målbart serum C-peptid tre år efter debut) og 3) diagnose i en ung alder (mindst et familiemedlem med debut før 25 års alderen). Klinisk ligner MODY-patienter patienter med type 2-diabetes (T2DM) mere end patienter med type 1-diabetes mellitus (T1DM). MODY er genetisk heterogen, med kendte mutationer i otte forskellige gener, og mutationer i et af disse gener fører til specifikke former for MODY. Baseret på en national epidemiologisk undersøgelse ved vi, at i Danmark har cirka 50 % af de patienter, der er diagnosticeret med MODY, mutationer i hepatocytkernefaktoren (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokinase (GCK) (MODY2), eller HNF1A (MODY3) gener.

MODY3 er den mest almindelige form for MODY i Danmark (ca. 60 % af alle patienter med MODY). Patienter med MODY3 diagnosticeres ofte omkring puberteten, mere end 50 % af mutationsbærerne vil udvikle diabetes før 25 års alderen, og livstidsrisikoen for at udvikle diabetes er højere end 95 %. Det typiske sygdomsforløb er karakteriseret ved en hurtig progression fra nedsat glukosetolerance til diabetes. Efter diagnosen diabetes er glukosetolerancen yderligere forringet på grund af et kontinuerligt tab af betacellefunktion. MODY3 udvikler sig ofte brat med klassiske hyperglykæmiske symptomer som polyuri og polydipsi, hvorfor denne form for diabetes ofte fejlklassificeres som T1DM. Patienter med MODY3 har samme risiko for at udvikle mikrovaskulære og makrovaskulære sendiabetiske komplikationer som patienter med T2DM, og streng glykæmisk kontrol kombineret med korrekt screening for diabetiske senkomplikationer er afgørende for en god prognose.

Omkring halvdelen af ​​MODY3-patienter behandles med diæt eller orale antidiabetika, sidstnævnte mest i form af sulfonylurinstoffer (SU), som om muligt foretrækkes frem for insulininjektioner. På grund af en høj følsomhed over for SU kombineret med normal eller endda øget insulinfølsomhed (MODY3-patienter er mere insulinfølsomme end alders- og body mass index (BMI)-matchede patienter med T2DM), er denne behandling ofte forbundet med hypoglykæmi, selv når den er ret lav doser SU anvendes. Selvom SU-behandling umiddelbart synes at udgøre et logisk valg af behandling i MODY, på grund af beta-celledysfunktion, er risikoen for hypoglykæmi en klinisk ulempe på grund af potentiel suboptimal glykæmisk kontrol og nedsat patientcompliance. I et nyligt studie, hvor patienter med MODY3 blev udsat for fysisk aktivitet (let cykling i 30 minutter ca. 2 timer efter måltidsindtagelse), blev hypoglykæmi observeret hos 40 % af forsøgspersonerne behandlet med korttidsvirkende SU (glibenclamid), hvor en patient oplevede hypoglykæmi i 12 timer.

Glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) er et inkretinhormon, som udskilles fra endokrine L-celler i tyndtarmen som reaktion på næringsstoffer i tarmlumen. GLP-1 formidler en insulinotropisk effekt gennem GLP-1-receptorer (GLP-1R) på betaceller i bugspytkirtlen og sænker derved plasmaglucose (PG). Desuden hæmmer GLP-1 sekretionen af ​​glukagon fra pancreas alfa-celler, hvilket yderligere bidrager til at sænke PG-niveauerne. Begge disse effekter er strengt glukoseafhængige (mere udtalt ved højere PG-niveauer), og virkningerne ophører, når PG-niveauer når værdier under 4-5 mM. Derfor holder hormonerne PG på normale niveauer uden at øge risikoen for hypoglykæmi. Derudover hæmmer GLP-1 gastrointestinal motilitet inklusive gastrisk tømning og fører til en centralt medieret hæmning af appetit, hvilket resulterer i reduceret fødeindtagelse. GLP-1 er således afgørende for glykæmisk kontrol. GLP-1R-agonisten, liraglutid (Victoza®), har 97 % homologi med det naturligt forekommende GLP-1-hormon, men har en længere halveringstid (11-15 timer).

Da virkningerne af inkretinhormonerne er strengt glukoseafhængige, er behandling med GLP-1R-agonister sjældent forbundet med hypoglykæmi. Det nuværende studie har således til formål at belyse, om liraglutid (Victoza®) kunne være en sikker og effektiv ny behandlingsmodalitet for patienter med MODY.