Les effets du GLP-1 dans le diabète à maturité des jeunes (MODY)

Le diabète de la maturité chez les jeunes (MODY) est une forme monogénique de diabète responsable d'environ 1 à 2 % de tous les cas de diabète. La maladie est cliniquement définie par : 1) transmission autosomique dominante (diabète depuis au moins deux générations consécutives), 2) diabète non insulino-dépendant au début (ou peptide C sérique mesurable trois ans après le début), et 3) diagnostic dans un jeune âge (au moins un membre de la famille avec apparition avant l'âge de 25 ans). Cliniquement, les patients MODY ressemblent davantage aux patients atteints de diabète de type 2 (T2DM) qu'aux patients atteints de diabète sucré de type 1 (T1DM). MODY est génétiquement hétérogène, avec des mutations connues dans huit gènes différents et des mutations dans l'un ou l'autre de ces gènes conduit à des formes spécifiques de MODY. D'après une enquête épidémiologique nationale, nous savons qu'au Danemark, environ 50 % des patients diagnostiqués avec MODY présentent des mutations du facteur nucléaire hépatocytaire (HNF) 4 alpha (HNF4A) (MODY1), de la glucokinase (GCK) (MODY2), ou les gènes HNF1A (MODY3).

MODY3 est la forme la plus courante de MODY au Danemark (environ 60 % de tous les patients atteints de MODY). Les patients atteints de MODY3 sont souvent diagnostiqués vers la puberté, plus de 50 % des porteurs de mutation développeront un diabète avant l'âge de 25 ans et le risque à vie de développer un diabète est supérieur à 95 %. L'évolution typique de la maladie est caractérisée par une progression rapide d'une intolérance au glucose vers le diabète. Après le diagnostic de diabète, la tolérance au glucose est encore altérée en raison d'une perte continue de la fonction des cellules bêta. MODY3 se développe souvent brusquement avec des symptômes hyperglycémiques classiques tels que la polyurie et la polydipsie, c'est pourquoi cette forme de diabète est souvent classée à tort comme DT1. Les patients atteints de MODY3 ont le même risque de développer des complications microvasculaires et macrovasculaires tardives du diabète que les patients atteints de DT2, et un contrôle glycémique strict combiné à un dépistage approprié des complications tardives du diabète est crucial pour un bon pronostic.

Environ la moitié des patients MODY3 sont traités par un régime alimentaire ou des antidiabétiques oraux, ces derniers principalement sous forme de sulfonylurées (SU), qui, si possible, sont préférées aux injections d'insuline. En raison d'une forte sensibilité au SU associée à une sensibilité à l'insuline normale voire augmentée (les patients MODY3 sont plus sensibles à l'insuline que les patients de même âge et indice de masse corporelle (IMC) atteints de DT2), ce traitement est souvent associé à une hypoglycémie même lorsqu'elle est plutôt basse doses de SU sont utilisées. Bien que le traitement SU semble constituer un choix logique de traitement dans MODY, en raison du dysfonctionnement des cellules bêta, le risque d'hypoglycémie est un inconvénient clinique en raison d'un contrôle glycémique sous-optimal potentiel et d'une diminution de l'observance du patient. Dans une étude récente, dans laquelle des patients atteints de MODY3 ont été exposés à une activité physique (cycle léger pendant 30 minutes environ 2 heures après l'ingestion d'un repas), une hypoglycémie a été observée chez 40 % des sujets traités par SU à action brève (glibenclamide) avec un patient présentant hypoglycémie pendant 12 heures.

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) est une hormone incrétine sécrétée par les cellules endocrines L de l'intestin grêle en réponse aux nutriments présents dans la lumière intestinale. Le GLP-1 transmet un effet insulinotrope via les récepteurs du GLP-1 (GLP-1R) sur les cellules bêta pancréatiques, diminuant ainsi le glucose plasmatique (PG). De plus, le GLP-1 inhibe la sécrétion de glucagon par les cellules alpha pancréatiques, ce qui contribue en outre à abaisser les taux de PG. Ces deux effets sont strictement dépendants du glucose (plus prononcés à des niveaux de PG plus élevés) et les effets cessent lorsque les niveaux de PG atteignent des valeurs inférieures à 4-5 mM. Par conséquent, les hormones maintiennent le PG à des niveaux normaux sans augmenter le risque d'hypoglycémie. De plus, le GLP-1 inhibe la motilité gastro-intestinale, y compris la vidange gastrique, et entraîne une inhibition de l'appétit à médiation centrale entraînant une réduction de l'apport alimentaire. Ainsi, le GLP-1 est essentiel pour le contrôle glycémique. L'agoniste du GLP-1R, le liraglutide (Victoza®), a une homologie de 97 % avec l'hormone GLP-1 naturelle, mais a une demi-vie plus longue (11 à 15 heures).

Les effets des hormones incrétines étant strictement glucose-dépendants, le traitement par agonistes du GLP-1R est rarement associé à une hypoglycémie. Ainsi, l'étude actuelle vise à élucider si le liraglutide (Victoza®) pourrait être une nouvelle modalité de traitement sûre et efficace pour les patients atteints de MODY.