Effekterna av GLP-1 vid mognadsdiabetes hos unga (MODY)

Mognadsdiabetes hos unga (MODY) är en monogen form av diabetes som ansvarar för cirka 1-2 % av alla fall av diabetes. Sjukdomen definieras kliniskt av: 1) autosomalt dominant nedärvning (diabetes under minst två generationer i följd), 2) icke-insulinberoende diabetes vid debut (eller mätbar serum C-peptid tre år efter debut), och 3) diagnos i en ung ålder (minst en familjemedlem med debut före 25 års ålder). Kliniskt liknar MODY-patienter patienter med typ 2-diabetes (T2DM) mer än patienter med typ 1-diabetes mellitus (T1DM). MODY är genetiskt heterogen, med kända mutationer i åtta olika gener och mutationer i någon av dessa gener leder till specifika former av MODY. Baserat på en nationell epidemiologisk undersökning vet vi att i Danmark har cirka 50 % av patienterna som diagnostiserats med MODY mutationer i hepatocytkärnfaktorn (HNF) 4 alfa (HNF4A) (MODY1), glukokinas (GCK) (MODY2), eller HNF1A (MODY3) gener.

MODY3 är den vanligaste formen av MODY i Danmark (cirka 60 % av alla patienter med MODY). Patienter med MODY3 diagnostiseras ofta runt puberteten, mer än 50 % av mutationsbärarna kommer att utveckla diabetes före 25 års ålder, och livstidsrisken att utveckla diabetes är högre än 95 %. Det typiska sjukdomsförloppet kännetecknas av en snabb utveckling från nedsatt glukostolerans till diabetes. Efter diagnosen diabetes försämras glukostoleransen ytterligare på grund av en kontinuerlig förlust av betacellsfunktion. MODY3 utvecklas ofta abrupt med klassiska hyperglykemiska symtom som polyuri och polydipsi, varför denna form av diabetes ofta felklassificeras som T1DM. Patienter med MODY3 har samma risk att utveckla mikrovaskulära och makrovaskulära sendiabetiska komplikationer som patienter med T2DM, och strikt glykemisk kontroll i kombination med korrekt screening för diabetes senkomplikationer är avgörande för en god prognos.

Ungefär hälften av MODY3-patienterna behandlas med diet eller orala antidiabetika, det senare mestadels i form av sulfonureider (SU), som om möjligt är att föredra framför insulininjektioner. På grund av en hög känslighet för SU i kombination med normal eller till och med ökad insulinkänslighet (MODY3-patienter är mer insulinkänsliga än ålders- och kroppsmassaindex (BMI)-matchade patienter med T2DM), är denna behandling ofta förknippad med hypoglykemi även när den är ganska låg doser av SU används. Även om SU-behandling direkt verkar utgöra ett logiskt val av behandling i MODY, på grund av betacellsdysfunktion, är risken för hypoglykemi en klinisk nackdel på grund av potentiell suboptimal glykemisk kontroll och minskad patientföljsamhet. I en nyligen genomförd studie, där patienter med MODY3 exponerades för fysisk aktivitet (lätt cykling i 30 minuter cirka 2 timmar efter måltidsintag), observerades hypoglykemi hos 40 % av försökspersonerna som behandlades med kortverkande SU (glibenklamid) med en patient som upplevde hypoglykemi i 12 timmar.

Glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) är ett inkretinhormon, som utsöndras från endokrina L-celler i tunntarmen som svar på näringsämnen i tarmlumen. GLP-1 förmedlar en insulinotrop effekt genom GLP-1-receptorer (GLP-1R) på betaceller i bukspottkörteln och minskar därigenom plasmaglukos (PG). Dessutom hämmar GLP-1 utsöndringen av glukagon från alfaceller i bukspottkörteln, vilket ytterligare bidrar till att sänka PG-nivåerna. Båda dessa effekter är strikt glukosberoende (mer uttalade vid högre PG-nivåer) och effekterna upphör när PG-nivåerna når värden under 4-5 mM. Därför håller hormonerna PG på normala nivåer utan att öka risken för hypoglykemi. Dessutom hämmar GLP-1 gastrointestinal motilitet inklusive magtömning och leder till en centralt förmedlad hämning av aptiten vilket resulterar i minskat födointag. Således är GLP-1 väsentligt för glykemisk kontroll. GLP-1R-agonisten, liraglutid (Victoza®), har 97 % homologi med det naturligt förekommande GLP-1-hormonet, men har en längre halveringstid (11-15 timmar).

Eftersom effekterna av inkretinhormonerna är strikt glukosberoende, är behandling med GLP-1R-agonister sällan förknippad med hypoglykemi. Den aktuella studien syftar alltså till att klargöra om liraglutid (Victoza®) kan vara en säker och effektiv ny behandlingsmodalitet för patienter med MODY.