固形腫瘍の診断における 68Ga-DOTA-tyr3-オクトレオチド PET の安全性 (GA-68)

このプロトコルは、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍患者の診断、病期分類、および治療に対する反応の測定における 68Ga-DOTATOC PET/CT の有効性をテストするために設計されています。 目標は、1) この独自の PET/CT スキャンを、オクトレオスキャン SPECT (単一光子放出断層撮影) と高解像度の造影 CT を組み合わせた現在の標準治療と比較することです。 2) ソマトスタチン受容体陽性腫瘍が疑われる患者の診断における 68Ga-DOTATOC PET/CT の感度を決定する。 3) 最近治療を受けた患者 (例えば、手術、化学療法、抗血管新生薬、キナーゼ阻害薬、ペプチド受容体放射線療法などの標的療法) では、このスキャンを使用して治療に対する反応を測定します。 これらの研究は、成人および小児における 68Ga-DOTATOC PET/CT の FDA 承認のために新薬承認申請 (NDA) を提出するという長期的な目標で取得されます。

プロジェクトデザイン

ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の診断、病期分類、および治療に対する反応の測定のための 68Ga-DOTATOC 陽電子放出断層撮影法 (PET) は、ソマトスタチン受容体陽性であることがわかっている、または疑われる被験者を対象とした前向き、第 1-2 相、単一施設、非盲検試験です。腫瘍。 適格な参加者は、登録時にベースライン評価を受けます。 研究参加者は 68Ga-DOTATOC を受け取り、新しい治療（手術、肝塞栓術、サンドスタチン LAR、化学療法、標的生物学的療法、または最初のスキャンから 30 日以内にペプチド受容体放射線療法）。 2 回目のスキャンは、治療の結果を観察するための最適な間隔として、担当医が推奨する時間に実施されます。

プロジェクトの目標

この研究は、[68Ga]-DOTA-tyr3-オクトレオチド ([68Ga]-DOTATOC) の安全性と有効性を、ソマトスタチン受容体発現腫瘍患者の診断、病期分類、および治療に対する反応のモニタリングのための正確な画像技術として実証することを目的としています。 .

神経内分泌腫瘍は、全身に散在する神経内分泌細胞から発生する固形悪性腫瘍です。 胃腸膵臓神経内分泌腫瘍 (NET) は、肺、胃、小腸または結腸から発生する可能性のあるカルチノイド腫瘍と、膵臓神経内分泌腫瘍 (膵島細胞腫瘍としても知られる) の 2 つのグループに分けることができます。 NET の臨床的挙動は非常に多様です。ホルモンの過剰分泌を引き起こすものもあれば、そうでないものもあり、それらの大部分は成長の遅い腫瘍 (高分化 NET) であり、一部の NET は非常に攻撃的 (低分化 NET) です。 NET の発生率は、1973 年の 1.1/100,000 から 2004 年には 5.3/100,000 に増加しています1。 NET のうち、初期診断時に 25% に遠隔転移があり、25% に局所転移がありました [1]。 高レベルのソマトスタチン受容体を発現する他の腫瘍には、神経芽腫、髄芽腫、およびユーイング肉腫が含まれます[2-4]。

これらの腫瘍の放射線検出とステージングは​​困難であり、集学的アプローチが必要です。 In-111 ペンテレオチド (OctreoScan) によるソマトスタチン受容体イメージングと多相 CT が最も一般的に使用されるモダリティですが、超音波内視鏡と MRI の使用も増加しています。 手術は、NETs の唯一の治癒オプションです。 しかし、悪性 NET の根治手術は 30% 未満の患者で可能であり、ほとんどの患者で最初の手術から 15 年後に再発が確認されています。 短時間作用型皮下および長時間作用型放出（LAR）オクトレオチドを含むソマトスタチン類似体による治療は、NETの安定化に効果的であり、最近、疾患の進行までの時間を延長することが実証されています[5]。 化学療法は一般に、低悪性度の NET には効果がありませんが、高悪性度および膵臓の NET には役立つ可能性があります。 一方、神経芽腫、髄芽腫、およびユーイング肉腫は、最初は化学療法に反応しますが、再発が一般的であり、サルベージ療法はあまり効果的ではありません。

ソマトスタチン受容体標的イメージングと治療

ソマトスタチン受容体を発現する腫瘍は、イメージングと治療のために放射性標識ソマトスタチン類似体を標的とすることができます。 ソマトスタチン受容体 2 (sstr2) をターゲットとする In-111 DTPA-オクトレオチド (OctreoScan) を使用したソマトスタチン受容体ガンマ カメラ イメージングは​​、神経内分泌腫瘍のイメージングに日常的に使用され、高分化型カルチノイド腫瘍および大部分の膵臓 NET で検出率が 90% を超えています。しかし、インスリノーマの検出率はわずか 50% であり、sstr2 の発現が弱い可能性があります [9]。

この放射性標識ペプチドの診断薬としての臨床的有効性を考えると、治療用放射線が同様の​​方法で腫瘍を標的にできるかどうかをテストする研究は、論理的な次のステップでした. In-111 DTPA オクトレオチドを治療薬として利用する試みは、この治療で利用されるオージェ電子の範囲が短いため、最小限の効果しかありませんでした。 この治療の有効性は、ベータ放出放射性同位体で標識されたソマトスタチン類似体の開発により改善されました。 さらなる研究により、DOTA は DTPA と比較して優れたキレート剤であることが確認されており、ソマトスタチン類似体の安定性と受容体ターゲティングが向上しています [10]。 イットリウム-90 DOTA-tyr3-オクトレオチド ペプチド放射性受容体療法 (PRRT) は現在、ヨーロッパで、主に神経内分泌腫瘍の成人を対象とした大規模な臨床経験があります [11]。 その後、国際的な第 II 相臨床試験が続き、米国内のいくつかの試験施設、特にアイオワ大学で 40 人の被験者を登録しました [12]。 毒性プロファイルが低く、症状と生活の質が大幅に改善され、有効な代替療法がないことから、PRRT は胃腸膵臓神経内分泌腫瘍の成人患者における第一選択療法の可能性が示唆されています。 最近のデータでは、この集団の歴史的対照と比較して、PRRT による有意な生存利益も示されています。 また、アイオワ大学で小児および若年成人を対象とした 90Y-DOTA-tyr3-オクトレオチドの第 I 相試験も実施しており、小児患者集団におけるこの治療の有効性が期待できることも示されています [13]。 我々は現在、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の診断と治療に使用するための新しい造影剤を提案しています。

Ga-68 DOTA0-Tyr3-オクトレオチドによるソマトスタチン受容体 PET イメージング

最近では、ガリウム 68 (Ga-68) で標識できる陽電子放出断層撮影 (PET) 放射性医薬品が開発されました。 ガリウム 68 は、半減期が 68 分の発電機製品です (OctreoScan の In-111 の 67 時間と比較して)。 Ga-68 の親核種はゲルマニウム 68 で、半減期は 270.8 日です。 Ga-68 は、陽電子放出によって 89%、電子捕獲によって 11% 崩壊します。 その親、Ga-68 DOTA0-Tyr3]オクトレオチド (Ga-68 DOTATOC)、Ga-68 DOTA0-1NaI3-オクトレオチド (Ga-68 DOTANOC) および [Ga -68 DOTA0-Tyr3]オクトレオテート (Ga-68 DOTATOC)。 これらの放射性標識ペプチドはすべて sstr2 に結合しますが、DOTANOC は sstr 3 および sstr 5 にも結合し、DOTATOC は sstr5 にも結合します [14]。 OctreoScan SPECT に対する Ga-68 ベースのソマトスタチン受容体 PET イメージングの主な利点は、堅牢な減衰補正による高いイメージング解像度と取り込みの正確な定量化です。 Ga-68 DOTATOC PET で得られる取り込みの解像度と定量化の改善により、ソマトスタチン受容体密度のより正確な評価が可能になり、ソマトスタチン類似体に対する治療反応のより正確な予測につながるはずです。 Ga-68 DOTATOC と Octreoscan を比較したヨーロッパの最近の研究では、Ga-68 DOTATOC が神経内分泌腫瘍の骨格および肺病変の検出に優れていることがわかりました[15]。

理論的根拠と全体的な研究デザイン

根拠: 68Ga-DOTATOC 陽電子放出断層撮影法 (PET) スキャンおよび 90Y-DOTATOC ペプチド受容体放射性核種療法 (PRRT) は、ヨーロッパでは容易に利用できますが、いずれの放射性医薬品も米国での使用が承認されていません。 IND #61,907 は現在、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍における 90Y-DOTATOC PRRT の上記の研究者の下で活動しています。 これらの治験責任医師は、小児および若年成人を対象とした 90Y-DOTATOC 療法の第 I 相試験を単一機関で実施し（付録 I）、成人を対象とした 90Y-DOTATOC PRRT の第 II 相試験に参加しました（付録 II も参照）。

IND 申請に対するこの修正の目的は、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍が既知または疑われる小児および成人の診断、病期分類、および 90Y-DOTATOC PRRT に対する反応の決定における 68Gallium-DOTATOC の有効性をテストすることです。神経内分泌腫瘍、神経芽腫、および髄芽腫に。 68Ga-DOTATOC PET は、111In-DTPA-Octreotide 単一光子放出断層撮影法 (SPECT) イメージングに取って代わるでしょう。 Octreoscan は 222 MBq のインジウムのイメージング線量 (半減期 2.8 日) を使用し、実効線量当量 (HE) は 2.61 ラドに等しいのに対し、[68Ga]DOTATOC (半減期 68 分) は 185 MBq を使用し、実効線量は0.46 ラジアン。 さらに、[68Ga]DOTATOC PET/CT は、24 時間にわたって 3 回の来院が必要な Octreoscan と比較して 2 時間以内に完了することができるため、[68Ga]DOTATOC は患者にとってはるかに便利な画像処理の選択肢となります。 この Ga-68 DOTATOC PET 研究で得られたデータは、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍が疑われる、または証明された患者の診断および病期分類のための 68Ga-DOTATOC PET の使用をサポートするために使用されます。