Sikkerhed af 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotid PET ved diagnose af solide tumorer (GA-68)

Denne protokol er designet til at teste effektiviteten af ​​68Ga-DOTATOC PET/CT til diagnose, stadieinddeling og måling af respons på behandling hos patienter med somatostatin-receptor-positive tumorer. Målene er at 1) sammenligne denne unikke PET/CT-scanning med den nuværende standard for pleje, som er en kombination af Octreoscan SPECT (single photon emission tomography) plus en høj opløsning, kontrastforstærket CT; 2) Bestem følsomheden af ​​68Ga-DOTATOC PET/CT i diagnosticering af patienter med mistænkt somatostatinreceptorpositiv tumor; og 3) For de patienter, der har fået nylig behandling (f.eks. kirurgi, kemoterapi, målrettet terapi såsom anti-angiogene midler, kinasehæmmere, peptidreceptorstrålebehandling), vil denne scanning blive brugt til at måle respons på behandling. Disse undersøgelser vil blive opnået med det langsigtede mål at indsende en ny lægemiddelansøgning (NDA) til FDA-godkendelse af 68Ga-DOTATOC PET/CT hos voksne og børn.

Projektdesign

68Ga-DOTATOC Positron Emission Tomography (PET) til diagnose, stadieinddeling og måling af respons på behandling i somatostatinreceptorpositive tumorer er et prospektivt, fase 1-2, enkeltcenter, åbent studie i forsøgspersoner med kendt eller mistænkt somatostatinreceptorpositiv. svulst. Kvalificerede deltagere vil gennemgå baseline-vurderinger ved tilmelding. Undersøgelsesdeltagere vil modtage 68Ga-DOTATOC og gennemgå en PET/CT billeddiagnostisk undersøgelse med mulighed for at modtage en anden 68Ga-DOTATOC PET/CT, hvis de begynder en ny behandling (kirurgi, hepatisk embolisering, Sandostatin LAR, kemoterapi, målrettet biologisk terapi eller peptidreceptorstrålebehandling) inden for 30 dage efter den første scanning. Den anden scanning vil blive udført på et tidspunkt anbefalet af den behandlende læge som et optimalt interval til at observere resultater fra behandlingen.

Projektmål

Denne undersøgelse er planlagt til at demonstrere sikkerheden og effektiviteten af ​​[68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotid ([68Ga]-DOTATOC) som en nøjagtig billeddannelsesteknik til diagnose, iscenesættelse og overvågning af respons på behandling hos patienter med somatostatin-receptor-udtrykkende tumorer .

Neuroendokrine tumorer er solide ondartede tumorer, der opstår fra spredte neuroendokrine celler, der findes i hele kroppen. Gastroenteropancreatiske neuroendokrine tumorer (NET'er) kan opdeles i to grupper: Carcinoide tumorer, der kan opstå fra lunger, mave, tyndtarm eller tyktarm og pancreas neuroendokrine tumorer (også kendt som pancreas-øcelletumorer). Den kliniske adfærd af NET er ekstremt variabel; nogle kan forårsage hormon hypersekretion og andre måske ikke, størstedelen af ​​dem er langsomt voksende tumorer (veldifferentierede NET'er), hvorimod nogle NET'er er meget aggressive (dårligt differentierede NET'er). Forekomsten af ​​NET er stigende fra 1,1/100.000 om året i 1973 til 5,3/100.000 om året i 20041. Blandt NET'er har 25% fjernmetastaser og 25% har regional involvering på tidspunktet for den første diagnose[1]. Andre tumorer, der udtrykker høje niveauer af somatostatin-receptorer, omfatter neuroblastom, medulloblastom og Ewings sarkom[2-4].

Den radiologiske påvisning og iscenesættelse af disse tumorer er udfordrende og kræver en multimodalitetstilgang. Somatostatin receptor billeddannelse med In-111 Pentetreotid (OctreoScan) og multifase CT er de mest almindeligt anvendte modaliteter, selvom brugen af ​​endoskopisk ultralyd og MR også er stigende. Kirurgi er den eneste helbredende mulighed for NET. Imidlertid er kurativ kirurgi i malignt NET mulig hos mindre end 30 % af patienterne med recidiv identificeret hos størstedelen af ​​patienterne så sent som 15 år efter den første operation. Behandling med somatostatinanaloger, som inkluderer det korttidsvirkende subkutane og langtidsvirkende frigivelse (LAR) octreotid, er effektive til at stabilisere NET og er for nylig blevet vist at forlænge tiden til progression af sygdommen[5]. Kemoterapi er generelt ikke effektiv i lavkvalitets NET'er, men den kan være nyttig i højkvalitets- og bugspytkirtel-NET'er. På den anden side reagerer neuroblastom, medulloblastom og Ewings sarkom i starten på kemoterapi, men tilbagefald er almindelige, og redningsbehandlinger er ikke særlig effektive, hvilket resulterer i

Somatostatin-receptor målrettet billeddannelse og terapi

Tumorer, der udtrykker somatostatin-receptorer, kan målrettes med radioaktivt mærkede somatostatinanaloger til billeddannelse og behandling. Somatostatin receptor gamma kamera billeddannelse med In-111 DTPA-octreotid (OctreoScan) rettet mod somatostatin receptor 2 (sstr2), bruges rutinemæssigt til billeddannelse af neuroendokrine tumorer med en detektionsrate >90 % for veldifferentierede carcinoide tumorer og størstedelen af ​​pancreas NET, men kun en påvisningsrate på 50 % for insulinomer, som kan vise en svagere ekspression af sstr2[9].

I betragtning af den kliniske effektivitet af dette radiomærkede peptid som et diagnostisk middel, var undersøgelser for at teste, om terapeutisk stråling kunne målrettes mod tumorer på en lignende måde, et logisk næste skridt. Forsøg på at bruge In-111 DTPA Octreotid som et terapeutisk middel har været minimalt effektive på grund af den korte række af snegleelektroner, der er brugt i denne terapi. Effektiviteten af ​​denne behandling blev forbedret med udviklingen af ​​somatostatinanaloger mærket med beta-emitterende radioisotoper. Yderligere undersøgelser har identificeret DOTA som en overlegen chelator sammenlignet med DTPA, hvilket øger stabiliteten og receptormålretningen af ​​somatostatinanaloger[10]. Der er nu stor klinisk erfaring med Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotid peptid radioreceptorterapi (PRRT) i Europa, primært hos voksne med neuroendokrine tumorer[11]. Et internationalt fase II klinisk forsøg fulgte derefter og omfattede flere forsøgssteder i USA, især University of Iowa, hvor vi deltog i 40 forsøgspersoner[12]. Med sin lave toksicitetsprofil, den betydelige forbedring af symptomer og livskvalitet og manglen på effektive alternative behandlingsformer er PRRT blevet foreslået som mulig førstelinjebehandling hos voksne patienter med gastroenteropancreatisk neuroendokrin tumor. Nylige data har også vist en signifikant overlevelsesfordel med PRRT sammenlignet med historiske kontroller i denne population. Vi har også nu gennemført et fase I-forsøg med 90Y-DOTA-tyr3-Octreotid hos børn og unge voksne ved University of Iowa, som også viser løfte om effektiviteten af ​​denne behandling i den pædiatriske patientpopulation[13]. Vi foreslår nu et nyt billeddannende middel til brug ved diagnose og terapi af Somatostatin-receptor-positive tumorer.

Somatostatinreceptor PET-billeddannelse med Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotid

For nylig er der udviklet radiofarmaceutiske midler til positronemissionstomografi (PET), som kan mærkes med Gallium-68 (Ga-68). Gallium-68 er et generatorprodukt med en halveringstid på 68 min (sammenlignet med 67 timer for In-111 i OctreoScan). Modernuklidet af Ga-68 er Germanium-68, som har en halveringstid på 270,8 dage. Ga-68 henfalder med 89 % gennem positronemission og 11 % ved elektronindfangning. Dets moderselskab, Et antal Ga-68 DOTA-konjugerede peptider er blevet introduceret, herunder Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotid (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotid (Ga-68 DOTANOC) og [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotat (Ga-68 DOTATOC). Alle disse radiomærkede peptider binder til sstr2, selvom DOTANOC også binder til sstr 3 og sstr 5, og DOTATOC til sstr5[14]. Den primære fordel ved Ga-68-baseret somatostatinreceptor PET-billeddannelse i forhold til OctreoScan SPECT er den højere billeddannelsesopløsning og nøjagtige kvantificering af optagelsen på grund af robust dæmpningskorrektion. Den forbedrede opløsning og kvantificering af optagelse opnået med Ga-68 DOTATOC PET skulle give en mere nøjagtig vurdering af somatostatinreceptordensiteten, hvilket vil føre til en mere præcis forudsigelse af behandlingsrespons på somatostatinanaloger. En nylig undersøgelse fra Europa, der sammenlignede Ga-68 DOTATOC med Octreoscan, viste, at Ga-68 DOTATOC er overlegen til påvisning af skelet- og pulmonal involvering af neuroendokrine tumorer[15].

Begrundelse og overordnet studiedesign

Begrundelse: 68Ga-DOTATOC positronemissionstomografi (PET) scanning og 90Y-DOTATOC peptidreceptor radionuklidterapi (PRRT) er let tilgængelige i Europa, men ingen af ​​radiofarmaka er godkendt til brug i USA. IND #61.907 er i øjeblikket aktiv under ovennævnte efterforskere for 90Y-DOTATOC PRRT i somatostatin-receptor-positive tumorer. Disse efterforskere har udført en enkelt institutions fase I-undersøgelse af 90Y-DOTATOC-terapi hos børn og unge voksne (bilag I) og har deltaget i et fase II-forsøg med 90Y-DOTATOC PRRT hos voksne (også i appendiks II).

Formålet med denne ændring af IND-ansøgningen er at teste effektiviteten af ​​68Gallium-DOTATOC til diagnose, stadieinddeling og bestemmelse af respons på 90Y-DOTATOC PRRT hos børn og voksne med kendte eller mistænkte somatostatinreceptor-positive tumorer, inklusive, men ikke begrænset. til neuroendokrine tumorer, neuroblastom og medulloblastom. 68Ga-DOTATOC PET ville erstatte 111In-DTPA-Octreotid enkeltfotonemissionstomografi (SPECT) billeddannelse. Hvorimod Octreoscan bruger en 222 MBq billeddosis af Indium (2,8 dages halveringstid), hvilket resulterer i en effektiv dosisækvivalent (HE) svarende til 2,61 rads, bruger [68Ga]DOTATOC (68 min. halveringstid) 185 MBq med en effektiv dosisækvivalent på 0,46 rad. Derudover kan [68Ga]DOTATOC PET/CT gennemføres inden for 2 timer sammenlignet med en Octreoscan, som kræver 3 besøg over 24 timer, hvilket gør [68Ga]DOTATOC til et meget mere bekvemt billeddiagnostisk valg for patienter. Dataene opnået i dette Ga-68 DOTATOC PET-studie vil blive brugt til at understøtte brugen af ​​68Ga-DOTATOC PET til diagnose og stadieinddeling hos patienter med mistænkte eller dokumenterede somatostatinreceptor-positive tumorer.