Sicurezza della PET 68Ga-DOTA-tyr3-octreotide nella diagnosi dei tumori solidi (GA-68)

Questo protocollo è progettato per testare l'efficacia di 68Ga-DOTATOC PET/CT nella diagnosi, stadiazione e misurazione della risposta al trattamento in pazienti con tumori positivi al recettore della somatostatina. Gli obiettivi sono 1) confrontare questa scansione PET/TC unica con l'attuale standard di cura che è una combinazione di Octreoscan SPECT (tomografia a emissione di fotone singolo) più una TC ad alta risoluzione e con contrasto migliorato; 2) Determinare la sensibilità di 68Ga-DOTATOC PET/CT nella diagnosi di pazienti con sospetto tumore positivo per il recettore della somatostatina; e 3) Per quei pazienti che hanno subito un trattamento recente (ad es. Chirurgia, chemioterapia, terapia mirata come anti-angiogenici, inibitori della chinasi, radioterapia del recettore peptidico), questa scansione verrà utilizzata per misurare la risposta al trattamento. Questi studi saranno ottenuti con l'obiettivo a lungo termine di presentare una New Drug Application (NDA) per l'approvazione della FDA di 68Ga-DOTATOC PET/CT in adulti e bambini.

Design del progetto

La tomografia a emissione di positroni (PET) 68Ga-DOTATOC per la diagnosi, la stadiazione e la misurazione della risposta al trattamento nei tumori positivi al recettore della somatostatina è uno studio prospettico, di fase 1-2, in un unico centro, in aperto, condotto su soggetti con nota o sospetta positività al recettore della somatostatina tumore. I partecipanti idonei saranno sottoposti a valutazioni di base al momento dell'iscrizione. I partecipanti allo studio riceveranno 68Ga-DOTATOC e saranno sottoposti a uno studio di imaging PET/CT con un'opzione per ricevere un secondo PET/CT 68Ga-DOTATOC se iniziano un nuovo trattamento (chirurgia, embolizzazione epatica, Sandostatin LAR, chemioterapia, terapia biologica mirata o radioterapia del recettore del peptide) entro 30 giorni dalla prima scansione. La seconda scansione verrà eseguita in un momento raccomandato dal medico curante come intervallo ottimale per osservare i risultati del trattamento.

Obiettivo del progetto

Questo studio ha lo scopo di dimostrare la sicurezza e l'efficacia di [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide ([68Ga]-DOTATOC) come tecnica di imaging accurata per la diagnosi, la stadiazione e il monitoraggio della risposta al trattamento in pazienti con tumori che esprimono il recettore della somatostatina .

I tumori neuroendocrini sono tumori maligni solidi che derivano da cellule neuroendocrine disperse presenti in tutto il corpo. I tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (NET) possono essere suddivisi in due gruppi: tumori carcinoidi che possono derivare da polmoni, stomaco, intestino tenue o colon e tumori neuroendocrini pancreatici (noti anche come tumori delle cellule delle isole pancreatiche). Il comportamento clinico dei NET è estremamente variabile; alcuni possono causare ipersecrezione ormonale e altri no, la maggior parte di essi sono tumori a crescita lenta (NET ben differenziati), mentre alcuni NET sono altamente aggressivi (NET scarsamente differenziati). L'incidenza dei NET è in aumento, da 1,1/100.000 all'anno nel 1973 a 5,3/100.000 all'anno nel 20041. Tra i NET, il 25% ha metastasi a distanza e il 25% ha un coinvolgimento regionale al momento della diagnosi iniziale[1]. Altri tumori che esprimono livelli elevati di recettori della somatostatina includono il neuroblastoma, il medulloblastoma e il sarcoma di Ewing[2-4].

Il rilevamento radiologico e la stadiazione di questi tumori è impegnativo e richiede un approccio multimodale. L'imaging del recettore della somatostatina con In-111 Pentetreotide (OctreoScan) e la TC multifase sono le modalità più comunemente utilizzate, sebbene sia in aumento anche l'uso dell'ecografia endoscopica e della risonanza magnetica. La chirurgia è l'unica opzione curativa per i NET. Tuttavia, la chirurgia curativa nel NET maligno è possibile in meno del 30% dei pazienti con recidiva identificata nella maggior parte dei pazienti fino a 15 anni dopo l'intervento iniziale. Il trattamento con analoghi della somatostatina, che comprende l'octreotide a rilascio rapido sottocutaneo e a rilascio prolungato (LAR), è efficace nella stabilizzazione dei NET e ha recentemente dimostrato di prolungare il tempo alla progressione della malattia[5]. La chemioterapia generalmente non è efficace nei NET di basso grado, ma può essere utile nei NET pancreatici e di alto grado. D'altra parte, il neuroblastoma, il medulloblastoma e il sarcoma di Ewing rispondono inizialmente alla chemioterapia, ma le recidive sono comuni e le terapie di salvataggio non sono molto efficaci, con conseguente

Imaging e terapia mirati al recettore della somatostatina

I tumori che esprimono i recettori della somatostatina possono essere presi di mira con analoghi radiomarcati della somatostatina per l'imaging e il trattamento. L'imaging gamma camera del recettore della somatostatina con In-111 DTPA-octreotide (OctreoScan) mirato al recettore 2 della somatostatina (sstr2), viene utilizzato di routine per l'imaging di tumori neuroendocrini con un tasso di rilevamento> 90% per tumori carcinoidi ben differenziati e la maggior parte dei NET pancreatici, ma solo un tasso di rilevazione del 50% per gli insulinomi, che possono mostrare un'espressione più debole di sstr2[9].

Data l'efficacia clinica di questo peptide radiomarcato come agente diagnostico, gli studi per verificare se le radiazioni terapeutiche potessero essere mirate ai tumori in modo simile rappresentavano un logico passo successivo. I tentativi di utilizzare l'octreotide In-111 DTPA come agente terapeutico sono stati minimamente efficaci a causa del breve raggio di elettroni della coclea utilizzati in questa terapia. L'efficacia di questo trattamento è stata migliorata con lo sviluppo di analoghi della somatostatina marcati con radioisotopi che emettono beta. Ulteriori studi hanno identificato il DOTA come un chelante superiore rispetto al DTPA, aumentando la stabilità e il targeting del recettore degli analoghi della somatostatina[10]. Esiste ora una vasta esperienza clinica con la terapia con radiorecettori peptidici ittrio-90 DOTA-tyr3-octreotide (PRRT) in Europa, principalmente negli adulti con tumori neuroendocrini[11]. Seguì quindi uno studio clinico internazionale di Fase II che includeva diversi siti di sperimentazione negli Stati Uniti, in particolare l'Università dell'Iowa, dove abbiamo inserito 40 soggetti[12]. Con il suo basso profilo di tossicità, il significativo miglioramento dei sintomi e della qualità della vita e la mancanza di terapie alternative efficaci, la PRRT è stata suggerita come possibile terapia di prima linea nei pazienti adulti con tumore neuroendocrino gastroenteropancreatico. Dati recenti hanno anche dimostrato un significativo vantaggio in termini di sopravvivenza con PRRT rispetto ai controlli storici in questa popolazione. Abbiamo anche condotto uno studio di fase I di 90Y-DOTA-tyr3-octreotide in bambini e giovani adulti presso l'Università dell'Iowa, che mostra anche la promessa di efficacia di questo trattamento nella popolazione di pazienti pediatrici[13]. Proponiamo ora un nuovo agente di imaging da utilizzare nella diagnosi e nella terapia dei tumori positivi al recettore della somatostatina.

Imaging PET del recettore della somatostatina con Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotide

Più recentemente, sono stati sviluppati radiofarmaci per tomografia a emissione di positroni (PET) che possono essere etichettati con Gallio-68 (Ga-68). Gallium-68 è un prodotto generatore con un'emivita di 68 min (rispetto alle 67 ore per In-111 in OctreoScan). Il nuclide genitore di Ga-68 è Germanio-68, che ha un'emivita di 270,8 giorni. Il Ga-68 decade dell'89% per emissione di positroni e dell'11% per cattura di elettroni. Il suo genitore, sono stati introdotti numerosi peptidi Ga-68 DOTA-coniugati, tra cui Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide (Ga-68 DOTANOC) e [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotato (Ga-68 DOTATOC). Tutti questi peptidi radiomarcati si legano a sstr2, sebbene DOTANOC si leghi anche a sstr 3 e sstr 5 e DOTATOC a sstr5[14]. Il vantaggio principale dell'imaging PET del recettore della somatostatina basato su Ga-68 rispetto all'OctreoScan SPECT è la maggiore risoluzione dell'imaging e la quantificazione accurata dell'assorbimento grazie alla robusta correzione dell'attenuazione. La migliore risoluzione e quantificazione dell'assorbimento ottenuta con Ga-68 DOTATOC PET dovrebbe fornire una valutazione più accurata della densità del recettore della somatostatina, che porterà a una previsione più accurata della risposta al trattamento agli analoghi della somatostatina. Un recente studio europeo che ha confrontato Ga-68 DOTATOC con Octreoscan ha rilevato che Ga-68 DOTATOC è superiore nella rilevazione del coinvolgimento scheletrico e polmonare dei tumori neuroendocrini[15].

Razionale e disegno generale dello studio

Razionale: la tomografia a emissione di positroni (PET) 68Ga-DOTATOC e la terapia con radionuclidi del recettore del peptide 90Y-DOTATOC (PRRT) sono prontamente disponibili in Europa, ma nessuno dei due radiofarmaci è approvato per l'uso negli Stati Uniti. IND # 61.907 è attualmente attivo sotto i suddetti ricercatori per 90Y-DOTATOC PRRT nei tumori positivi al recettore della somatostatina. Questi ricercatori hanno condotto uno studio di Fase I in un'unica istituzione della terapia con 90Y-DOTATOC in bambini e giovani adulti (Appendice I) e hanno partecipato a uno studio di Fase II di 90Y-DOTATOC PRRT negli adulti (anche in Appendice II).

Lo scopo di questo emendamento alla domanda IND è testare l'efficacia di 68Gallium-DOTATOC nella diagnosi, stadiazione e determinazione della risposta a 90Y-DOTATOC PRRT in bambini e adulti con tumori noti o sospetti positivi al recettore della somatostatina, inclusi, ma non limitati a a tumori neuroendocrini, neuroblastoma e medulloblastoma. La PET con 68Ga-DOTATOC sostituirà l'imaging con tomografia a emissione di fotone singolo (SPECT) con 111In-DTPA-Octreotide. Considerando che Octreoscan utilizza una dose di imaging di 222 MBq di indio (2,8 giorni di dimezzamento) risultando in una dose efficace equivalente (HE) pari a 2,61 rad, [68Ga]DOTATOC (68 min di dimezzamento) utilizza 185 MBq con una dose efficace equivalente di 0,46 rad. Inoltre, [68Ga]DOTATOC PET/CT può essere completato entro 2 ore rispetto a un Octreoscan che richiede 3 visite nell'arco di 24 ore, rendendo [68Ga]DOTATOC una scelta di imaging molto più conveniente per i pazienti. I dati ottenuti in questo studio Ga-68 DOTATOC PET saranno utilizzati per supportare l'uso di 68Ga-DOTATOC PET per la diagnosi e la stadiazione in pazienti con tumori sospetti o comprovati positivi al recettore della somatostatina.