Säkerhet för 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotid PET vid diagnos av solida tumörer (GA-68)

Detta protokoll är utformat för att testa effektiviteten av 68Ga-DOTATOC PET/CT vid diagnos, stadieindelning och mätning av svar på behandling hos patienter med somatostatinreceptorpositiva tumörer. Målen är att 1) ​​jämföra denna unika PET/CT-skanning med den nuvarande standarden för vård som är en kombination av Octreoscan SPECT (single photon emission tomography) plus en högupplöst, kontrastförstärkt CT; 2) Bestäm känsligheten för 68Ga-DOTATOC PET/CT vid diagnos av patienter med misstänkt somatostatinreceptorpositiv tumör; och 3) För de patienter som nyligen har genomgått behandling (t.ex. kirurgi, kemoterapi, riktad terapi såsom anti-angiogenetika, kinashämmare, peptidreceptorstrålbehandling), kommer denna skanning att användas för att mäta svaret på behandlingen. Dessa studier kommer att erhållas med det långsiktiga målet att skicka in en ny läkemedelsansökan (NDA) för FDA-godkännande av 68Ga-DOTATOC PET/CT hos vuxna och barn.

Projektdesign

68Ga-DOTATOC Positron Emission Tomography (PET) för diagnos, stadieindelning och mätning av respons på behandling i somatostatinreceptorpositiva tumörer är en prospektiv, fas 1-2, singelcenter, öppen studie på försökspersoner med känd eller misstänkt positiv somatostatinreceptor tumör. Kvalificerade deltagare kommer att genomgå baslinjebedömningar vid registreringen. Studiedeltagare kommer att få 68Ga-DOTATOC och genomgå en PET/CT-avbildningsstudie med möjlighet att få en andra 68Ga-DOTATOC PET/CT om de påbörjar en ny behandling (kirurgi, leverembolisering, Sandostatin LAR, kemoterapi, riktad biologisk terapi, eller peptidreceptorstrålbehandling) inom 30 dagar efter den första skanningen. Den andra skanningen kommer att utföras vid en tidpunkt som rekommenderas av den behandlande läkaren som ett optimalt intervall för att observera resultat från behandlingen.

Projektmål

Denna studie är planerad att demonstrera säkerheten och effekten av [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotid ([68Ga]-DOTATOC) som en exakt bildteknik för diagnos, stadieindelning och övervakning av behandlingssvar hos patienter med somatostatinreceptoruttryckande tumörer .

Neuroendokrina tumörer är solida maligna tumörer som uppstår från dispergerade neuroendokrina celler som finns i hela kroppen. Gastroenteropankreatiska neuroendokrina tumörer (NET) kan delas in i två grupper: karcinoida tumörer som kan uppstå från lungorna, magen, tunntarmen eller tjocktarmen och pankreas neuroendokrina tumörer (även känd som pankreatiska öcellstumörer). Det kliniska beteendet hos NET är extremt varierande; vissa kan orsaka hormonhypersekretion och andra kanske inte, majoriteten av dem är långsamt växande tumörer (väldifferentierade NET), medan vissa NET är mycket aggressiva (dåligt differentierade NET). Förekomsten av NET ökar, från 1,1/100 000 per år 1973 till 5,3/100 000 per år 20041. Bland NETs har 25% fjärrmetastaser och 25% har regionalt engagemang vid tidpunkten för den första diagnosen[1]. Andra tumörer som uttrycker höga nivåer av somatostatinreceptorer inkluderar neuroblastom, medulloblastom och Ewings sarkom [2-4].

Den radiologiska upptäckten och iscensättningen av dessa tumörer är utmanande och kräver en multimodalitetsstrategi. Somatostatinreceptoravbildning med In-111 Pentetreotid (OctreoScan) och multifas CT är de vanligaste metoderna även om användningen av endoskopiskt ultraljud och MRT också ökar. Kirurgi är det enda botande alternativet för NET. Emellertid är kurativ kirurgi vid malignt NET möjlig hos mindre än 30 % av patienterna med återfall identifierat hos majoriteten av patienterna så sent som 15 år efter den första operationen. Behandling med somatostatinanaloger, som inkluderar den kortverkande subkutana och långverkande frisättningen (LAR) oktreotiden, är effektiva för att stabilisera NET och har nyligen visat sig förlänga tiden till sjukdomsprogression[5]. Kemoterapi är i allmänhet inte effektivt i låggradiga NET, men det kan vara till hjälp vid höggradiga och pankreas-NET. Å andra sidan svarar neuroblastom, medulloblastom och Ewings sarkom initialt på kemoterapi, men återfall är vanliga och räddningsterapier är inte särskilt effektiva, vilket resulterar i

Somatostatinreceptorinriktad avbildning och terapi

Tumörer som uttrycker somatostatinreceptorer kan riktas mot radioaktivt märkta somatostatinanaloger för avbildning och behandling. Somatostatinreceptor gammakameraavbildning med In-111 DTPA-oktreotid (OctreoScan) riktad mot somatostatinreceptor 2 (sstr2), används rutinmässigt för avbildning av neuroendokrina tumörer med en detektionsgrad >90 % för väldifferentierade karcinoida tumörer och majoriteten av pankreasnät, men endast en 50% detektionsgrad för insulinom, vilket kan visa ett svagare uttryck av sstr2[9].

Med tanke på den kliniska effekten av denna radiomärkta peptid som ett diagnostiskt medel, var studier för att testa om terapeutisk strålning kunde riktas mot tumörer på ett liknande sätt ett logiskt nästa steg. Försök att använda In-111 DTPA Octreotid som ett terapeutiskt medel har varit minimalt effektiva på grund av kort räckvidd av skruvelektroner som används i denna terapi. Effektiviteten av denna behandling förbättrades med utvecklingen av somatostatinanaloger märkta med beta-emitterande radioisotoper. Ytterligare studier har identifierat DOTA som en överlägsen kelator jämfört med DTPA, vilket ökar stabiliteten och receptorinriktningen hos somatostatinanaloger[10]. Det finns nu stor klinisk erfarenhet av Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotide peptide radioreceptor therapy (PRRT) i Europa, främst hos vuxna med neuroendokrina tumörer[11]. En internationell fas II-studie följde sedan och inkluderade flera prövningsställen i USA, särskilt University of Iowa, där vi deltog i 40 försökspersoner[12]. Med sin låga toxicitetsprofil, den betydande förbättringen av symtom och livskvalitet och avsaknaden av effektiva alternativa terapier, har PRRT föreslagits som möjlig förstahandsbehandling hos vuxna patienter med gastroenteropankreatisk neuroendokrina tumörer. Nya data har också visat en signifikant överlevnadsfördel med PRRT jämfört med historiska kontroller i denna population. Vi har nu också genomfört en fas I-studie av 90Y-DOTA-tyr3-Octreotid hos barn och unga vuxna vid University of Iowa, som också visar lovande effekt av denna behandling i pediatrisk patientpopulation[13]. Vi föreslår nu ett nytt bildbehandlingsmedel för användning vid diagnos och terapi av Somatostatinreceptorpositiva tumörer.

Somatostatinreceptor PET-avbildning med Ga-68 DOTA0-Tyr3-oktreotid

På senare tid har radiofarmaka för positronemissionstomografi (PET) utvecklats som kan märkas med Gallium-68 (Ga-68). Gallium-68 är en generatorprodukt med en halveringstid på 68 min (jämfört med 67 timmar för In-111 i OctreoScan). Modernukliden till Ga-68 är Germanium-68, som har en halveringstid på 270,8 dagar. Ga-68 sönderfaller med 89 % genom positronemission och 11 % genom elektroninfångning. Dess förälder, Ett antal Ga-68 DOTA-konjugerade peptider har introducerats, inklusive Ga-68 DOTA0-Tyr3]oktreotid (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-oktreotid (Ga-68 DOTANOC) och [Ga -68 DOTA0-Tyr3]oktreotat (Ga-68 DOTATOC). Alla dessa radiomärkta peptider binder till sstr2, även om DOTANOC också binder till sstr 3 och sstr 5, och DOTATOC till sstr5[14]. Den främsta fördelen med Ga-68-baserad somatostatinreceptor PET-avbildning jämfört med OctreoScan SPECT är den högre bildupplösningen och exakta kvantifieringen av upptaget på grund av robust dämpningskorrigering. Den förbättrade upplösningen och kvantifieringen av upptag som erhålls med Ga-68 DOTATOC PET bör ge en mer exakt bedömning av somatostatinreceptordensitet, vilket kommer att leda till en mer exakt förutsägelse av behandlingssvar på somatostatinanaloger. En nyligen genomförd studie från Europa som jämförde Ga-68 DOTATOC med Octreoscan fann att Ga-68 DOTATOC är överlägsen när det gäller att upptäcka skelett- och lunginblandning av neuroendokrina tumörer[15].

Bakgrund och övergripande studiedesign

Motiv: 68Ga-DOTATOC positronemissionstomografi (PET)-skanning och 90Y-DOTATOC peptidreceptorradionuklidterapi (PRRT) är lätt tillgängliga i Europa, men inget av radioläkemedlen är godkända för användning i USA. IND #61 907 är för närvarande aktiv under ovannämnda utredare för 90Y-DOTATOC PRRT i somatostatinreceptorpositiva tumörer. Dessa utredare har genomfört en fas I-studie på en institution av 90Y-DOTATOC-terapi på barn och unga vuxna (bilaga I) och har deltagit i en fas II-studie av 90Y-DOTATOC PRRT på vuxna (även i bilaga II).

Syftet med detta tillägg till IND-ansökan är att testa effektiviteten av 68Gallium-DOTATOC vid diagnos, stadieindelning och bestämning av svar på 90Y-DOTATOC PRRT hos barn och vuxna med kända eller misstänkta somatostatinreceptorpositiva tumörer, inklusive men inte begränsat till neuroendokrina tumörer, neuroblastom och medulloblastom. 68Ga-DOTATOC PET skulle ersätta 111In-DTPA-Octreotid singelfotonemissionstomografi (SPECT) avbildning. Medan Octreoscan använder en 222 MBq bilddos av indium (2,8 dagars halveringstid) vilket resulterar i en effektiv dosekvivalent (HE) lika med 2,61 rad, använder [68Ga]DOTATOC (68 min halveringstid) 185 MBq med en effektiv dosekvivalent på 0,46 rad. Dessutom kan [68Ga]DOTATOC PET/CT slutföras inom 2 timmar jämfört med en Octreoscan som kräver 3 besök under 24 timmar, vilket gör [68Ga]DOTATOC till ett mycket bekvämare bildval för patienter. Data som erhållits i denna Ga-68 DOTATOC PET-studie kommer att användas för att stödja användningen av 68Ga-DOTATOC PET för diagnos och stadieindelning hos patienter med misstänkta eller bevisade somatostatinreceptorpositiva tumörer.