고형암 진단에서 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide PET의 안전성 (GA-68)

이 프로토콜은 소마토스타틴 수용체 양성 종양 환자의 진단, 병기결정 및 치료에 대한 반응 측정에서 68Ga-DOTATOC PET/CT의 효능을 테스트하기 위해 고안되었습니다. 목표는 1) 이 고유한 PET/CT 스캔을 Octreoscan SPECT(단일 광자 방출 단층 촬영)와 고해상도, 대비 강화 CT의 조합인 현재 치료 표준과 비교하는 것입니다. 2) 소마토스타틴 수용체 양성 종양이 의심되는 환자의 진단에서 68Ga-DOTATOC PET/CT의 민감도를 결정합니다. 3) 최근에 치료(예: 수술, 화학요법, 항혈관형성제, 키나제 억제제, 펩타이드 수용체 방사선 요법과 같은 표적 요법)를 받은 환자의 경우 이 스캔을 사용하여 치료에 대한 반응을 측정합니다. 이 연구는 성인과 어린이에 대한 68Ga-DOTATOC PET/CT의 FDA 승인을 위한 신약 신청(NDA)을 제출하는 장기 목표로 얻을 것입니다.

프로젝트 설계

68Ga-DOTATOC 양전자 방출 단층촬영(PET) for Diagnosis, Staging, and Measurement to Treatment to Treatment in Somatostatin Receptor Positive Tumors는 소마토스타틴 수용체 양성이 알려졌거나 의심되는 피험자를 대상으로 한 전향적, 1-2상 단일 센터 공개 라벨 연구입니다. 종양. 적격 참가자는 등록 시 기준 평가를 받게 됩니다. 연구 참가자는 68Ga-DOTATOC를 받고 새로운 치료(수술, 간 색전술, 산도스타틴 LAR, 화학 요법, 표적 생물학적 요법 또는 펩타이드 수용체 방사선 요법) 첫 스캔 후 30일 이내. 두 번째 스캔은 치료 결과를 관찰하기 위한 최적의 간격으로 치료 의사가 권장하는 시간에 수행됩니다.

프로젝트 목표

이 연구는 소마토스타틴 수용체 발현 종양 환자의 진단, 병기 결정 및 치료에 대한 반응 모니터링을 위한 정확한 영상 기술로서 [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide([68Ga]-DOTATOC)의 안전성과 효능을 입증하기 위해 계획되었습니다. .

신경내분비종양은 전신에 분포되어 있는 신경내분비세포에서 발생하는 악성 고형 종양입니다. 위장췌장 신경내분비 종양(NET)은 폐, 위, 소장 또는 결장에서 발생할 수 있는 카르시노이드 종양 및 췌장 신경내분비 종양(췌장 도세포 종양이라고도 함)의 두 그룹으로 나눌 수 있습니다. NET의 임상 행동은 매우 다양합니다. 일부는 호르몬 과다분비를 유발할 수 있고 다른 것들은 그렇지 않을 수 있습니다. 대부분은 느리게 성장하는 종양(잘 분화된 NET)인 반면 일부 NET는 매우 공격적입니다(잘 분화되지 않은 NET). NET 발생률은 1973년 연간 1.1/100,000에서 20041년 연간 5.3/100,000으로 증가하고 있습니다. NET 중 25%는 원격 전이가 있고 25%는 초기 진단 당시 국소 침범이 있습니다[1]. 높은 수준의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 다른 종양으로는 신경모세포종, 수모세포종 및 유윙 육종[2-4]이 있습니다.

이러한 종양의 방사선학적 검출 및 병기결정은 어렵고 다양한 방식의 접근이 필요합니다. In-111 Pentetreotide(OctreoScan) 및 다중 위상 CT를 사용한 소마토스타틴 수용체 영상은 내시경 초음파 및 MRI의 사용도 증가하고 있지만 가장 일반적으로 사용되는 양식입니다. 수술은 NET에 대한 유일한 치료 옵션입니다. 그러나 악성 NET에서 근치적 수술은 초기 수술 후 15년이 지나도 대부분의 환자에서 재발이 확인된 환자의 30% 미만에서 가능합니다. 단기 작용 피하 및 장기 작용 방출(LAR) 옥트레오타이드를 포함하는 소마토스타틴 유사체를 사용한 치료는 NET을 안정화하는 데 효과적이며 최근 질병 진행 시간을 연장하는 것으로 입증되었습니다[5]. 화학 요법은 일반적으로 낮은 등급의 NET에서는 효과적이지 않지만 높은 등급 및 췌장 NET에서는 도움이 될 수 있습니다. 한편, 신경모세포종, 수모세포종, 유잉육종은 초기에는 화학요법에 반응하지만 재발이 흔하고 구제요법이 그다지 효과적이지 않아

소마토스타틴 수용체 표적 영상 및 치료

소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양은 이미징 및 치료를 위해 방사성 표지된 소마토스타틴 유사체로 표적화될 수 있습니다. 소마토스타틴 수용체 2(sstr2)를 표적으로 하는 In-111 DTPA-octreotide(OctreoScan)를 사용한 소마토스타틴 수용체 감마 카메라 이미징은 잘 분화된 카르시노이드 종양 및 대부분의 췌장 NET에 대한 검출률 >90%로 신경내분비 종양의 이미징에 일상적으로 사용됩니다. 그러나 sstr2[9]의 약한 발현을 보일 수 있는 인슐린종에 대한 검출률은 50%에 불과합니다.

진단제로서 이 방사성 표지 펩티드의 임상적 효능을 고려할 때, 치료용 방사선이 유사한 방식으로 종양을 표적으로 할 수 있는지 테스트하는 연구가 논리적인 다음 단계였습니다. In-111 DTPA Octreotide를 치료제로 활용하려는 시도는 이 치료법에 사용되는 오거 전자의 짧은 범위로 인해 최소한의 효과만 있었습니다. 이 치료의 효능은 베타 방출 방사성동위원소로 표지된 소마토스타틴 유사체의 개발로 개선되었습니다. 추가 연구에서는 DOTA가 DTPA에 비해 우수한 킬레이트제임을 확인했으며, 소마토스타틴 유사체의 안정성과 수용체 표적화를 증가시킵니다[10]. 유럽에서는 주로 신경내분비 종양이 있는 성인에서 Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotide 펩타이드 방사성 수용체 요법(PRRT)에 대한 대규모 임상 경험이 있습니다[11]. 그런 다음 국제 2상 임상 시험이 이어졌고 미국의 여러 시험 사이트, 특히 아이오와 대학교에서 40명의 피험자를 입력했습니다[12]. 낮은 독성 프로필, 증상 및 삶의 질의 현저한 개선, 효과적인 대체 요법의 부족으로 PRRT는 위장 췌장 신경 내분비 종양이 있는 성인 환자에게 가능한 1차 요법으로 제안되었습니다. 최근 데이터는 또한 이 모집단의 과거 대조군과 비교하여 PRRT의 상당한 생존 ​​이점을 입증했습니다. 우리는 또한 현재 아이오와 대학에서 어린이와 청년을 대상으로 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide의 1상 시험을 실시했으며, 이는 소아 환자 집단에서도 이 치료의 효능 가능성을 보여줍니다[13]. 우리는 이제 소마토스타틴 수용체 양성 종양의 진단 및 치료에 사용하기 위한 새로운 조영제를 제안합니다.

Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotide를 사용한 소마토스타틴 수용체 PET 이미징

보다 최근에는 갈륨-68(Ga-68)로 라벨링할 수 있는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 방사성 의약품이 개발되었습니다. 갈륨-68은 반감기가 68분인 생성기 제품입니다(OctreoScan의 In-111은 67시간과 비교). Ga-68의 모 핵종은 반감기가 270.8일인 게르마늄-68입니다. Ga-68은 양전자 방출을 통해 89%, 전자 포획을 통해 11% 붕괴합니다. 그 부모인 Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotide(Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide(Ga-68 DOTANOC) 및 [Ga -68 DOTA0-Tyr3]옥트레오테이트(Ga-68 DOTATOC). DOTANOC도 sstr 3과 sstr 5에 결합하고 DOTATOC도 sstr5에 결합하지만 이러한 방사성 표지된 펩타이드는 모두 sstr2에 결합합니다[14]. OctreoScan SPECT에 비해 Ga-68 기반 소마토스타틴 수용체 PET 이미징의 주요 이점은 강력한 감쇠 보정으로 인해 더 높은 이미징 해상도와 흡수의 정확한 정량화입니다. Ga-68 DOTATOC PET로 얻은 흡수의 개선된 분해능 및 정량화는 소마토스타틴 수용체 밀도에 대한 보다 정확한 평가를 제공하여 소마토스타틴 유사체에 대한 치료 반응을 보다 정확하게 예측할 수 있게 합니다. Ga-68 DOTATOC과 Octreoscan을 비교한 유럽의 최근 연구에 따르면 Ga-68 DOTATOC은 신경내분비 종양의 골격 및 폐 침범을 탐지하는 데 탁월한 것으로 나타났습니다[15].

이론적 근거 및 전반적인 연구 설계

근거: 68Ga-DOTATOC 양전자 방출 단층촬영(PET) 스캐닝 및 90Y-DOTATOC 펩티드 수용체 방사성 핵종 요법(PRRT)은 유럽에서 쉽게 구할 수 있지만 두 방사성 의약품 모두 미국에서 사용이 승인되지 않았습니다. IND #61,907은 현재 소마토스타틴 수용체 양성 종양에서 90Y-DOTATOC PRRT에 대해 위의 지명된 조사자들에 의해 활성 상태입니다. 이 조사자들은 어린이와 청소년을 대상으로 90Y-DOTATOC 요법의 단일 기관 1상 시험(부록 I)을 수행했으며 성인을 대상으로 90Y-DOTATOC PRRT의 2상 시험(또한 부록 II)에 참여했습니다.

IND 신청에 대한 이 수정안의 목적은 소마토스타틴 수용체 양성 종양이 알려졌거나 의심되는 소아 및 성인에서 진단, 병기 결정 및 90Y-DOTATOC PRRT에 대한 반응 결정에서 68Gallium-DOTATOC의 효능을 테스트하는 것입니다. 신경내분비 종양, 신경아세포종 및 수모세포종에. 68Ga-DOTATOC PET는 111In-DTPA-Octreotide 단일 광자 방출 단층 촬영(SPECT) 이미징을 대체합니다. 반면, Octreoscan은 222MBq의 인듐 영상 선량(2.8일 반감기)을 사용하여 2.61rads의 유효 선량 등가물(HE)을 생성하는 반면, [68Ga]DOTATOC(반감기 68분)은 185MBq를 사용하여 0.46 라드. 또한 [68Ga]DOTATOC PET/CT는 24시간 동안 3회 방문해야 하는 Octreoscan에 비해 2시간 이내에 완료할 수 있어 [68Ga]DOTATOC이 환자에게 훨씬 편리한 영상 선택이 됩니다. 이 Ga-68 DOTATOC PET 연구에서 얻은 데이터는 소마토스타틴 수용체 양성 종양이 의심되거나 입증된 환자의 진단 및 병기 결정을 위한 68Ga-DOTATOC PET 사용을 지원하는 데 사용될 것입니다.