Veiligheid van 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide PET bij de diagnose van vaste tumoren (GA-68)

Dit protocol is ontworpen om de werkzaamheid van 68Ga-DOTATOC PET/CT te testen bij de diagnose, stadiëring en meting van de respons op behandeling bij patiënten met somatostatinereceptorpositieve tumoren. De doelen zijn om 1) deze unieke PET/CT-scan te vergelijken met de huidige zorgstandaard die een combinatie is van Octreoscan SPECT (single photon emissie tomografie) plus een contrastversterkte CT met hoge resolutie; 2) Bepaal de gevoeligheid van 68Ga-DOTATOC PET/CT bij de diagnose van patiënten met vermoedelijke somatostatinereceptorpositieve tumoren; en 3) Voor die patiënten die recent zijn behandeld (bijv. chirurgie, chemotherapie, gerichte therapie zoals anti-angiogenese, kinaseremmers, radiotherapie met peptidereceptoren), zal deze scan worden gebruikt om de respons op de behandeling te meten. Deze studies zullen worden verkregen met als langetermijndoel het indienen van een New Drug Application (NDA) voor FDA-goedkeuring van 68Ga-DOTATOC PET/CT bij volwassenen en kinderen.

Project ontwerp

68Ga-DOTATOC Positronemissietomografie (PET) voor diagnose, stadiëring en meting van de respons op behandeling bij somatostatinereceptorpositieve tumoren is een prospectieve, fase 1-2, single-center, open-label studie bij proefpersonen met bekende of vermoede somatostatinereceptorpositieve tumor. In aanmerking komende deelnemers ondergaan basisbeoordelingen bij inschrijving. Studiedeelnemers zullen 68Ga-DOTATOC krijgen en een PET/CT-beeldvormingsonderzoek ondergaan met een optie om een ​​tweede 68Ga-DOTATOC PET/CT te ontvangen als ze aan een nieuwe behandeling beginnen (chirurgie, leverembolisatie, Sandostatin LAR, chemotherapie, gerichte biologische therapie, of peptidereceptorradiotherapie) binnen 30 dagen na de eerste scan. De tweede scan wordt uitgevoerd op een tijdstip dat door de behandelend arts wordt aanbevolen als optimaal interval om de resultaten van de behandeling te observeren.

Projectdoel

Deze studie is gepland om de veiligheid en werkzaamheid van [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide ([68Ga]-DOTATOC) aan te tonen als een nauwkeurige beeldvormingstechniek voor diagnose, stadiëring en monitoring van respons op behandeling bij patiënten met tumoren die somatostatinereceptor tot expressie brengen. .

Neuro-endocriene tumoren zijn solide kwaadaardige tumoren die ontstaan ​​uit verspreide neuro-endocriene cellen die door het hele lichaam worden aangetroffen. Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (NET's) kunnen in twee groepen worden verdeeld: carcinoïde tumoren die kunnen ontstaan ​​uit de longen, maag, dunne darm of karteldarm en pancreas neuro-endocriene tumoren (ook bekend als eilandjesceltumoren van de pancreas). Het klinische gedrag van NET's is extreem variabel; sommige kunnen hypersecretie van hormonen veroorzaken en andere niet, de meerderheid van hen zijn langzaam groeiende tumoren (goed gedifferentieerde NET's), terwijl sommige NET's zeer agressief zijn (slecht gedifferentieerde NET's). De incidentie van NET's neemt toe, van 1,1/100.000 per jaar in 1973 tot 5,3/100.000 per jaar in 20041. Van de NET's heeft 25% metastasen op afstand en 25% heeft regionale betrokkenheid op het moment van de eerste diagnose[1]. Andere tumoren die hoge niveaus van somatostatinereceptoren tot expressie brengen, zijn onder meer neuroblastoom, medulloblastoom en Ewing-sarcoom [2-4].

De radiologische detectie en stadiëring van deze tumoren is een uitdaging en vereist een multimodale aanpak. Somatostatinereceptorbeeldvorming met In-111 Pentetreotide (OctreoScan) en multifase CT zijn de meest gebruikte modaliteiten, hoewel het gebruik van endoscopische echografie en MRI ook toeneemt. Chirurgie is de enige curatieve optie voor NET's. Curatieve chirurgie bij maligne NET is echter mogelijk bij minder dan 30% van de patiënten met een recidief dat bij de meerderheid van de patiënten pas 15 jaar na de eerste operatie wordt vastgesteld. Behandeling met somatostatine-analogen, waaronder de kortwerkende subcutane en langwerkende release (LAR) octreotide, zijn effectief in het stabiliseren van NET's en recentelijk is aangetoond dat ze de tijd tot progressie van de ziekte verlengen[5]. Chemotherapie is over het algemeen niet effectief bij laaggradige NET's, maar kan nuttig zijn bij hoogwaardige en alvleesklier-NET's. Aan de andere kant reageren neuroblastoom, medulloblastoom en Ewing-sarcoom aanvankelijk op chemotherapie, maar recidieven komen vaak voor en salvage-therapieën zijn niet erg effectief, wat resulteert in

Somatostatinereceptor Gerichte beeldvorming en therapie

Tumoren die somatostatinereceptoren tot expressie brengen, kunnen worden gericht met radioactief gemerkte somatostatine-analogen voor beeldvorming en behandeling. Somatostatinereceptor-gammacamerabeeldvorming met In-111 DTPA-octreotide (OctreoScan) gericht op somatostatinereceptor 2 (sstr2), wordt routinematig gebruikt voor beeldvorming van neuro-endocriene tumoren met een detectiepercentage >90% voor goed gedifferentieerde carcinoïdtumoren en de meeste pancreas-NET's, maar slechts een detectiepercentage van 50% voor insulinomen, die een zwakkere expressie van sstr2 kunnen vertonen [9].

Gezien de klinische werkzaamheid van dit radioactief gelabelde peptide als diagnostisch middel, was het een logische volgende stap om te testen of therapeutische straling op een vergelijkbare manier op tumoren kon worden gericht. Pogingen om In-111 DTPA Octreotide als een therapeutisch middel te gebruiken, waren minimaal effectief vanwege het korte bereik van auger-elektronen die bij deze therapie werden gebruikt. De werkzaamheid van deze behandeling werd verbeterd met de ontwikkeling van somatostatine-analogen gelabeld met bèta-emitterende radio-isotopen. Verdere studies hebben DOTA geïdentificeerd als een superieure chelator in vergelijking met DTPA, waardoor de stabiliteit en receptortargeting van somatostatine-analogen wordt verhoogd [10]. Er is nu een grote klinische ervaring met Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotide peptide radioreceptortherapie (PRRT) in Europa, voornamelijk bij volwassenen met neuro-endocriene tumoren[11]. Daarna volgde een internationale klinische fase II-studie, die verschillende testlocaties omvatte in de Verenigde Staten, met name de Universiteit van Iowa, waar we 40 proefpersonen deelnamen[12]. Vanwege het lage toxiciteitsprofiel, de significante verbetering van de symptomen en de kwaliteit van leven en het ontbreken van effectieve alternatieve therapieën, is PRRT voorgesteld als mogelijke eerstelijnsbehandeling bij volwassen patiënten met gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren. Recente gegevens hebben ook een significant overlevingsvoordeel met PRRT aangetoond in vergelijking met historische controles in deze populatie. We hebben nu ook een fase I-onderzoek uitgevoerd met 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide bij kinderen en jonge volwassenen aan de Universiteit van Iowa, waaruit ook blijkt dat deze behandeling werkzaam zal zijn bij pediatrische patiënten [13]. We stellen nu een nieuw beeldvormend middel voor voor gebruik bij de diagnose en therapie van Somatostatine-receptor-positieve tumoren.

Somatostatinereceptor PET-beeldvorming met Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotide

Meer recentelijk zijn radiofarmaca met positronemissietomografie (PET) ontwikkeld die kunnen worden gelabeld met Gallium-68 (Ga-68). Gallium-68 is een generatorproduct met een halfwaardetijd van 68 min (vergeleken met 67 uur voor In-111 in OctreoScan). De moedernuclide van Ga-68 is Germanium-68, dat een halfwaardetijd heeft van 270,8 dagen. Ga-68 vervalt voor 89% door positronemissie en voor 11% door elektronenvangst. Zijn ouder, een aantal Ga-68 DOTA-geconjugeerde peptiden zijn geïntroduceerd, waaronder Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide (Ga-68 DOTANOC) en [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotaat (Ga-68 DOTATOC). Al deze radioactief gemerkte peptiden binden aan sstr2, hoewel DOTANOC ook bindt aan sstr 3 en sstr 5, en DOTATOC aan sstr5 [14]. Het belangrijkste voordeel van op Ga-68 gebaseerde PET-beeldvorming van de somatostatinereceptor ten opzichte van OctreoScan SPECT is de hogere beeldresolutie en nauwkeurige kwantificering van opname als gevolg van robuuste verzwakkingscorrectie. De verbeterde resolutie en kwantificering van opname verkregen met Ga-68 DOTATOC PET zou een nauwkeurigere beoordeling van de somatostatinereceptordichtheid moeten opleveren, wat zal leiden tot een nauwkeurigere voorspelling van de behandelingsrespons op somatostatine-analogen. Een recente studie uit Europa waarin Ga-68 DOTATOC werd vergeleken met Octreoscan vond dat Ga-68 DOTATOC superieur was in het opsporen van skeletale en pulmonaire betrokkenheid van neuro-endocriene tumoren [15].

Rationale en algemeen onderzoeksontwerp

Rationale:68Ga-DOTATOC positronemissietomografie (PET) scanning en 90Y-DOTATOC peptidereceptor radionuclidetherapie (PRRT) zijn direct beschikbaar in Europa, maar geen van beide radiofarmaceutica is goedgekeurd voor gebruik in de Verenigde Staten. IND #61.907 is momenteel actief onder de bovengenoemde onderzoekers voor 90Y-DOTATOC PRRT in somatostatinereceptor-positieve tumoren. Deze onderzoekers hebben een Fase I-studie in één instelling uitgevoerd met 90Y-DOTATOC-therapie bij kinderen en jongvolwassenen (Bijlage I) en hebben deelgenomen aan een Fase II-studie met 90Y-DOTATOC PRRT bij volwassenen (ook in Bijlage II).

Het doel van deze wijziging van de IND-aanvraag is het testen van de werkzaamheid van 68Gallium-DOTATOC bij de diagnose, stadiëring en bepaling van de respons op 90Y-DOTATOC PRRT bij kinderen en volwassenen met bekende of vermoede somatostatinereceptorpositieve tumoren, inclusief maar niet beperkt tot neuro-endocriene tumoren, neuroblastoom en medulloblastoom. 68Ga-DOTATOC PET zou 111In-DTPA-Octreotide single photon emissie tomografie (SPECT) beeldvorming vervangen. Terwijl Octreoscan een beelddosis van 222 MBq Indium (halfwaardetijd van 2,8 dagen) gebruikt, wat resulteert in een effectief dosisequivalent (HE) gelijk aan 2,61 rad, gebruikt [68Ga]DOTATOC (68 min halfwaardetijd) 185 MBq met een effectief dosisequivalent van 0,46 rad. Bovendien kan [68Ga]DOTATOC PET/CT binnen 2 uur worden voltooid in vergelijking met een Octreoscan waarvoor 3 bezoeken in 24 uur nodig zijn, waardoor [68Ga]DOTATOC een veel handigere beeldvormingskeuze is voor patiënten. De gegevens verkregen in deze Ga-68 DOTATOC PET-studie zullen worden gebruikt ter ondersteuning van het gebruik van 68Ga-DOTATOC PET voor diagnose en stadiëring bij patiënten met vermoedelijke of bewezen somatostatinereceptor-positieve tumoren.