Sicherheit von 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotid-PET bei der Diagnose von soliden Tumoren (GA-68)

Dieses Protokoll dient dazu, die Wirksamkeit von 68Ga-DOTATOC-PET/CT bei Diagnose, Staging und Messung des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren zu testen. Die Ziele sind: 1) Vergleich dieses einzigartigen PET/CT-Scans mit dem derzeitigen Behandlungsstandard, der eine Kombination aus Octreoscan SPECT (Einzelphotonen-Emissionstomographie) und einem hochauflösenden, kontrastverstärkten CT ist; 2) Bestimmung der Sensitivität von 68Ga-DOTATOC PET/CT bei der Diagnose von Patienten mit vermutetem Somatostatinrezeptor-positivem Tumor; und 3) Bei Patienten, die kürzlich behandelt wurden (z. B. Operation, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie wie Anti-Angiogenika, Kinase-Inhibitoren, Peptidrezeptor-Strahlentherapie), wird dieser Scan verwendet, um das Ansprechen auf die Behandlung zu messen. Diese Studien werden mit dem langfristigen Ziel durchgeführt, einen New Drug Application (NDA) für die FDA-Zulassung von 68Ga-DOTATOC PET/CT bei Erwachsenen und Kindern einzureichen.

Projekt-Design

Die 68Ga-DOTATOC-Positronenemissionstomographie (PET) zur Diagnose, Einstufung und Messung des Ansprechens auf die Behandlung bei Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren ist eine prospektive Phase-1-2-Single-Center-Open-Label-Studie an Probanden mit bekannter oder vermuteter positiver Somatostatinrezeptor-Positivität Tumor. Berechtigte Teilnehmer werden bei der Anmeldung Basisbewertungen unterzogen. Die Studienteilnehmer erhalten 68Ga-DOTATOC und werden einer PET/CT-Bildgebungsstudie mit der Option unterzogen, eine zweite 68Ga-DOTATOC-PET/CT zu erhalten, wenn sie eine neue Behandlung beginnen (Operation, hepatische Embolisation, Sandostatin LAR, Chemotherapie, gezielte biologische Therapie oder Peptidrezeptor-Strahlentherapie) innerhalb von 30 Tagen nach dem ersten Scan. Der zweite Scan wird zu einem Zeitpunkt durchgeführt, der vom behandelnden Arzt als optimales Intervall zur Beobachtung der Behandlungsergebnisse empfohlen wird.

Projektziel

Diese Studie soll die Sicherheit und Wirksamkeit von [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotid ([68Ga]-DOTATOC) als genaues bildgebendes Verfahren für Diagnose, Staging und Überwachung des Ansprechens auf die Behandlung bei Patienten mit Somatostatin-Rezeptor-exprimierenden Tumoren demonstrieren .

Neuroendokrine Tumore sind solide bösartige Tumore, die aus verstreuten neuroendokrinen Zellen entstehen, die im ganzen Körper vorkommen. Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (NETs) können in zwei Gruppen eingeteilt werden: Karzinoide Tumore, die aus Lunge, Magen, Dünndarm oder Dickdarm entstehen können, und neuroendokrine Pankreastumoren (auch bekannt als Inselzelltumoren des Pankreas). Das klinische Verhalten von NETs ist äußerst variabel; einige können eine Hormonhypersekretion verursachen und andere nicht, die meisten von ihnen sind langsam wachsende Tumoren (gut differenzierte NETs), während einige NETs sehr aggressiv sind (schlecht differenzierte NETs). Die Inzidenz von NET nimmt zu, von 1,1/100.000 pro Jahr im Jahr 1973 auf 5,3/100.000 pro Jahr im Jahr 20041. 25 % der NET haben zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetastasen und 25 % eine regionale Beteiligung [1]. Andere Tumore, die hohe Konzentrationen an Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, sind Neuroblastom, Medulloblastom und Ewing-Sarkom [2-4].

Die radiologische Erkennung und Stadieneinteilung dieser Tumoren ist eine Herausforderung und erfordert einen multimodalen Ansatz. Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung mit In-111-Pentetreotid (OctreoScan) und Multiphasen-CT sind die am häufigsten verwendeten Modalitäten, obwohl auch der Einsatz von endoskopischem Ultraschall und MRT zunimmt. Eine Operation ist die einzige kurative Option für NETs. Eine kurative Operation bei malignem NET ist jedoch bei weniger als 30 % der Patienten möglich, wobei bei der Mehrzahl der Patienten ein Rezidiv erst 15 Jahre nach der Erstoperation festgestellt wird. Die Behandlung mit Somatostatin-Analoga, zu denen das kurz wirkende subkutane und lang wirkende Octreotid (LAR) gehört, ist bei der Stabilisierung von NET wirksam und es wurde kürzlich gezeigt, dass es die Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit verlängert [5]. Eine Chemotherapie ist im Allgemeinen bei niedriggradigen NET nicht wirksam, kann aber bei hochgradigen und pankreatischen NET hilfreich sein. Auf der anderen Seite sprechen Neuroblastom, Medulloblastom und Ewing-Sarkom zunächst auf eine Chemotherapie an, aber Rückfälle sind häufig und Salvage-Therapien sind nicht sehr effektiv, was dazu führt

Somatostatinrezeptor-gezielte Bildgebung und Therapie

Tumore, die Somatostatin-Rezeptoren exprimieren, können mit radioaktiv markierten Somatostatin-Analoga zur Bildgebung und Behandlung anvisiert werden. Die Somatostatin-Rezeptor-Gammakamera-Bildgebung mit In-111-DTPA-Octreotid (OctreoScan), die auf den Somatostatin-Rezeptor 2 (sstr2) abzielt, wird routinemäßig zur Bildgebung von neuroendokrinen Tumoren mit einer Erkennungsrate von > 90 % für gut differenzierte Karzinoidtumoren und die meisten pankreatischen NETs verwendet. aber nur eine Erkennungsrate von 50 % für Insulinome, die eine schwächere Expression von sstr2 aufweisen können[9].

Angesichts der klinischen Wirksamkeit dieses radioaktiv markierten Peptids als diagnostisches Mittel waren Studien, um zu testen, ob therapeutische Bestrahlung auf ähnliche Weise auf Tumore gerichtet werden kann, ein logischer nächster Schritt. Versuche, In-111-DTPA-Octreotid als therapeutisches Mittel zu verwenden, waren aufgrund der kurzen Reichweite der bei dieser Therapie verwendeten Auger-Elektronen nur minimal wirksam. Die Wirksamkeit dieser Behandlung wurde durch die Entwicklung von Somatostatin-Analoga verbessert, die mit beta-emittierenden Radioisotopen markiert sind. Weitere Studien haben DOTA als überlegenen Chelatbildner im Vergleich zu DTPA identifiziert, der die Stabilität und das Rezeptor-Targeting von Somatostatin-Analoga erhöht[10]. Inzwischen gibt es in Europa umfangreiche klinische Erfahrungen mit der Yttrium-90-DOTA-tyr3-Octreotid-Peptid-Radiorezeptortherapie (PRRT), hauptsächlich bei Erwachsenen mit neuroendokrinen Tumoren[11]. Anschließend folgte eine internationale klinische Phase-II-Studie, an der mehrere Studienzentren in den Vereinigten Staaten beteiligt waren, insbesondere die University of Iowa, an der wir 40 Probanden teilnahmen[12]. Aufgrund ihres geringen Toxizitätsprofils, der signifikanten Verbesserung der Symptome und der Lebensqualität sowie des Mangels an wirksamen alternativen Therapien wurde die PRRT als mögliche Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit gastroenteropankreatischem neuroendokrinem Tumor vorgeschlagen. Jüngste Daten haben auch einen signifikanten Überlebensvorteil mit PRRT im Vergleich zu historischen Kontrollen in dieser Population gezeigt. Wir haben jetzt auch eine Phase-I-Studie mit 90Y-DOTA-tyr3-Octreotid bei Kindern und jungen Erwachsenen an der University of Iowa durchgeführt, die ebenfalls eine vielversprechende Wirksamkeit dieser Behandlung bei pädiatrischen Patienten zeigt[13]. Wir schlagen jetzt ein neues bildgebendes Mittel zur Verwendung bei der Diagnose und Therapie von Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren vor.

Somatostatin-Rezeptor-PET-Bildgebung mit Ga-68 DOTA0-Tyr3-Octreotid

In jüngerer Zeit wurden Radiopharmazeutika für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) entwickelt, die mit Gallium-68 (Ga-68) markiert werden können. Gallium-68 ist ein Generatorprodukt mit einer Halbwertszeit von 68 min (im Vergleich zu 67 Stunden für In-111 in OctreoScan). Das Mutternuklid von Ga-68 ist Germanium-68, das eine Halbwertszeit von 270,8 Tagen hat. Ga-68 zerfällt zu 89 % durch Positronenemission und zu 11 % durch Elektroneneinfang. Seine Eltern, eine Reihe von Ga-68-DOTA-konjugierten Peptiden, wurden eingeführt, einschließlich Ga-68-DOTA0-Tyr3]octreotid (Ga-68-DOTATOC), Ga-68-DOTA0-1NaI3-Octreotid (Ga-68-DOTANOC) und [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotat (Ga-68 DOTATOC). Alle diese radioaktiv markierten Peptide binden an sstr2, obwohl DOTANOC auch an sstr 3 und sstr 5 und DOTATOC an sstr5 bindet[14]. Der Hauptvorteil der Ga-68-basierten Somatostatin-Rezeptor-PET-Bildgebung gegenüber OctreoScan SPECT ist die höhere Bildauflösung und die genaue Quantifizierung der Aufnahme aufgrund der robusten Schwächungskorrektur. Die mit Ga-68 DOTATOC PET erzielte verbesserte Auflösung und Quantifizierung der Aufnahme sollte eine genauere Beurteilung der Somatostatin-Rezeptordichte ermöglichen, was zu einer genaueren Vorhersage des Behandlungsansprechens auf Somatostatin-Analoga führen wird. Eine aktuelle Studie aus Europa, in der Ga-68 DOTATOC mit Octreoscan verglichen wurde, ergab, dass Ga-68 DOTATOC bei der Erkennung von Skelett- und Lungenbeteiligungen bei neuroendokrinen Tumoren überlegen ist[15].

Begründung und allgemeines Studiendesign

Begründung: 68Ga-DOTATOC-Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Scanning und 90Y-DOTATOC-Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie (PRRT) sind in Europa leicht verfügbar, aber keines der beiden Radiopharmazeutika ist für die Verwendung in den Vereinigten Staaten zugelassen. IND #61.907 ist derzeit unter den oben genannten Prüfärzten für 90Y-DOTATOC PRRT bei Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren aktiv. Diese Prüfärzte haben eine Phase-I-Studie der Phase I mit 90Y-DOTATOC-Therapie bei Kindern und jungen Erwachsenen (Anhang I) durchgeführt und an einer Phase-II-Studie mit 90Y-DOTATOC-PRRT bei Erwachsenen teilgenommen (ebenfalls in Anhang II).

Der Zweck dieser Änderung des IND-Antrags besteht darin, die Wirksamkeit von 68Gallium-DOTATOC bei Diagnose, Staging und Bestimmung des Ansprechens auf 90Y-DOTATOC-PRRT bei Kindern und Erwachsenen mit bekannten oder vermuteten Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren zu testen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zu neuroendokrinen Tumoren, Neuroblastom und Medulloblastom. 68Ga-DOTATOC-PET würde die 111In-DTPA-Octreotid-Einzelphotonen-Emissionstomographie(SPECT)-Bildgebung ersetzen. Während Octreoscan eine Bildgebungsdosis von 222 MBq Indium (2,8 Tage Halbwertszeit) verwendet, was zu einer effektiven Äquivalentdosis (HE) von 2,61 Rad führt, verwendet [68Ga]DOTATOC (68 min Halbwertszeit) 185 MBq mit einer effektiven Äquivalentdosis von 0,46 rad. Darüber hinaus kann [68Ga]DOTATOC PET/CT innerhalb von 2 Stunden abgeschlossen werden, verglichen mit einem Octreoscan, der 3 Besuche innerhalb von 24 Stunden erfordert, was [68Ga]DOTATOC zu einer viel bequemeren Bildgebungsoption für Patienten macht. Die in dieser Ga-68-DOTATOC-PET-Studie gewonnenen Daten werden verwendet, um die Verwendung von 68Ga-DOTATOC-PET für die Diagnose und das Staging bei Patienten mit vermuteten oder nachgewiesenen Somatostatinrezeptor-positiven Tumoren zu unterstützen.