Безопасность ПЭТ с 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide в диагностике солидных опухолей (GA-68)

Этот протокол предназначен для проверки эффективности ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATOC в диагностике, определении стадии и измерении ответа на лечение у пациентов с опухолями, положительными по рецептору соматостатина. Цели состоят в том, чтобы 1) сравнить это уникальное сканирование ПЭТ/КТ с текущим стандартом лечения, который представляет собой комбинацию Octreoscan SPECT (однофотонная эмиссионная томография) плюс КТ высокого разрешения с контрастным усилением; 2) Определить чувствительность ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATOC в диагностике пациентов с подозрением на положительную опухоль соматостатинового рецептора; и 3) для тех пациентов, которые недавно прошли лечение (например, хирургическое вмешательство, химиотерапию, таргетную терапию, такую ​​как антиангиогенные препараты, ингибиторы киназы, лучевую терапию пептидных рецепторов), это сканирование будет использоваться для измерения ответа на лечение. Эти исследования будут проводиться с долгосрочной целью подачи заявки на новое лекарство (NDA) для одобрения FDA ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATOC у взрослых и детей.

Дизайн проекта

68Ga-DOTATOC Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) для диагностики, стадирования и измерения ответа на лечение в опухолях с положительным рецептором соматостатина — это проспективное, фаза 1-2, одноцентровое, открытое исследование у субъектов с известным или подозреваемым положительным рецептором соматостатина. опухоль. Приемлемые участники пройдут базовые оценки при зачислении. Участники исследования получат 68Ga-DOTATOC и пройдут исследование ПЭТ/КТ с возможностью получения второго ПЭТ/КТ с 68Ga-DOTATOC, если они начнут новое лечение (хирургическое вмешательство, эмболизация печени, Сандостатин LAR, химиотерапия, таргетная биологическая терапия или лучевая терапия пептидных рецепторов) в течение 30 дней после первого сканирования. Второе сканирование будет выполнено во время, рекомендованное лечащим врачом как оптимальный интервал для наблюдения за результатами лечения.

Цель проекта

В этом исследовании планируется продемонстрировать безопасность и эффективность [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide ([68Ga]-DOTATOC) в качестве точного метода визуализации для диагностики, стадирования и мониторинга ответа на лечение у пациентов с опухолями, экспрессирующими рецептор соматостатина. .

Нейроэндокринные опухоли представляют собой солидные злокачественные опухоли, возникающие из диспергированных нейроэндокринных клеток, обнаруженных по всему телу. Гастроэнтеропанкреатические нейроэндокринные опухоли (НЭО) можно разделить на две группы: карциноидные опухоли, которые могут возникать в легких, желудке, тонкой или толстой кишке, и нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (также известные как опухоли островковых клеток поджелудочной железы). Клиническое поведение NET чрезвычайно разнообразно; некоторые могут вызывать гиперсекрецию гормонов, а другие нет, большинство из них представляют собой медленно растущие опухоли (хорошо дифференцированные НЭО), тогда как некоторые НЭО очень агрессивны (плохо дифференцированные НЭО). Заболеваемость НЭО увеличивается с 1,1/100 000 в год в 1973 г. до 5,3/100 000 в год в 2004 г.1. Среди НЭО 25% имеют отдаленные метастазы и 25% имеют региональное поражение во время первоначальной диагностики [1]. Другие опухоли, экспрессирующие высокие уровни рецепторов соматостатина, включают нейробластому, медуллобластому и саркому Юинга [2-4].

Рентгенологическое обнаружение и определение стадии этих опухолей является сложной задачей и требует мультимодального подхода. Визуализация рецепторов соматостатина с помощью пентетреотида In-111 (OctreoScan) и многофазная КТ являются наиболее часто используемыми методами, хотя использование эндоскопического ультразвука и МРТ также увеличивается. Хирургия - единственный вариант лечения НЭО. Однако радикальное хирургическое вмешательство при злокачественной НЭО возможно менее чем у 30% пациентов с рецидивом, выявленным у большинства пациентов уже через 15 лет после первоначальной операции. Лечение аналогами соматостатина, которые включают подкожный октреотид короткого действия и октреотид длительного действия (LAR), эффективно стабилизирует НЭО, и недавно было продемонстрировано, что оно продлевает время до прогрессирования заболевания [5]. Химиотерапия, как правило, неэффективна при НЭО низкой степени, но может быть полезна при НЭО высокой степени и поджелудочной железы. С другой стороны, нейробластома, медуллобластома и саркома Юинга первоначально реагируют на химиотерапию, но часто возникают рецидивы, а спасительная терапия не очень эффективна, что приводит к

Целенаправленная визуализация и терапия соматостатиновых рецепторов

Опухоли, которые экспрессируют рецепторы соматостатина, могут быть нацелены на аналоги соматостатина с радиоактивной меткой для визуализации и лечения. Визуализация гамма-камерой рецептора соматостатина с In-111 DTPA-октреотидом (OctreoScan), нацеленным на рецептор соматостатина 2 (sstr2), обычно используется для визуализации нейроэндокринных опухолей с частотой обнаружения> 90% для хорошо дифференцированных карциноидных опухолей и большинства НЭО поджелудочной железы, но только 50% уровень обнаружения инсулином, которые могут показывать более слабую экспрессию sstr2 [9].

Учитывая клиническую эффективность этого меченого радиоактивным изотопом пептида в качестве диагностического агента, логичным следующим шагом были исследования, чтобы проверить, может ли терапевтическое излучение быть нацелено на опухоли аналогичным образом. Попытки использовать октреотид In-111 DTPA в качестве терапевтического агента были минимально эффективными из-за короткого пробега оже-электронов, используемых в этой терапии. Эффективность этого лечения была улучшена с разработкой аналогов соматостатина, меченных бета-излучающими радиоизотопами. Дальнейшие исследования показали, что DOTA является лучшим хелатирующим агентом по сравнению с DTPA, повышая стабильность и нацеленность на рецепторы аналогов соматостатина [10]. В настоящее время в Европе накоплен большой клинический опыт радиорецепторной терапии пептидом иттрия-90 DOTA-tyr3-Octreotide (PRRT), в первую очередь у взрослых с нейроэндокринными опухолями [11]. Затем последовало международное клиническое испытание фазы II, которое включало несколько исследовательских центров в Соединенных Штатах, в частности, Университет Айовы, куда мы включили 40 субъектов [12]. Благодаря низкому токсичному профилю, значительному улучшению симптомов и качества жизни, а также отсутствию эффективных альтернативных методов лечения PRRT был предложен в качестве возможной терапии первой линии у взрослых пациентов с гастроэнтеропанкреатической нейроэндокринной опухолью. Недавние данные также продемонстрировали значительное улучшение выживаемости при использовании PRRT по сравнению с историческим контролем в этой популяции. Мы также провели исследование фазы I 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide у детей и молодых людей в Университете Айовы, которое также демонстрирует многообещающую эффективность этого лечения у педиатрических пациентов [13]. Теперь мы предлагаем новый агент визуализации для использования в диагностике и терапии опухолей, положительных по рецептору соматостатина.

ПЭТ-визуализация соматостатиновых рецепторов с Ga-68 DOTA0-Tyr3-октреотидом

Совсем недавно были разработаны радиофармацевтические препараты для позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), которые можно метить галлием-68 (Ga-68). Галлий-68 является продуктом-генератором с периодом полураспада 68 минут (по сравнению с 67 часами для In-111 в OctreoScan). Родительским нуклидом Ga-68 является германий-68, период полураспада которого составляет 270,8 дня. Ga-68 распадается на 89% за счет испускания позитронов и на 11% за счет электронного захвата. Его родитель, был введен ряд Ga-68 DOTA-конъюгированных пептидов, включая Ga-68 DOTA0-Tyr3] октреотид (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-октреотид (Ga-68 DOTANOC) и [Ga -68 DOTA0-Tyr3]октреотат (Ga-68 DOTATOC). Все эти меченые радиоактивным изотопом пептиды связываются с sstr2, хотя DOTANOC также связывается с sstr 3 и sstr 5, а DOTATOC с sstr5 [14]. Основное преимущество ПЭТ-изображения на основе рецептора соматостатина на основе Ga-68 по сравнению с OctreoScan SPECT заключается в более высоком разрешении изображения и точном количественном определении поглощения благодаря надежной коррекции затухания. Улучшенное разрешение и количественная оценка поглощения, полученные с помощью Ga-68 DOTATOC PET, должны обеспечить более точную оценку плотности рецепторов соматостатина, что приведет к более точному прогнозированию ответа на лечение аналогами соматостатина. Недавнее исследование в Европе, сравнивающее Ga-68 DOTATOC с Октреосканом, показало, что Ga-68 DOTATOC лучше обнаруживает поражение скелета и легких нейроэндокринными опухолями [15].

Обоснование и общий дизайн исследования

Обоснование: 68Ga-DOTATOC позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и радионуклидная терапия пептидных рецепторов 90Y-DOTATOC (PRRT) легко доступны в Европе, но ни один из радиофармацевтических препаратов не одобрен для использования в Соединенных Штатах. IND № 61907 в настоящее время активен под руководством вышеупомянутых исследователей в отношении 90Y-DOTATOC PRRT в опухолях, положительных по рецептору соматостатина. Эти исследователи провели в одном учреждении исследование фазы I терапии 90Y-DOTATOC у детей и молодых взрослых (Приложение I) и участвовали в исследовании фазы II терапии 90Y-DOTATOC PRRT у взрослых (также в Приложении II).

Целью этой поправки к заявке IND является проверка эффективности 68Gallium-DOTATOC в диагностике, определении стадии и определении ответа на 90Y-DOTATOC PRRT у детей и взрослых с известными или подозреваемыми опухолями, положительными по рецептору соматостатина, включая, но не ограничиваясь этим. к нейроэндокринным опухолям, нейробластоме и медуллобластоме. ПЭТ с 68Ga-DOTATOC заменит однофотонную эмиссионную томографию (ОФЭКТ) с 111In-DTPA-октреотидом. Принимая во внимание, что Октреоскан использует визуализирующую дозу индия 222 МБк (период полураспада 2,8 дня), что дает эквивалент эффективной дозы (ЭД), равный 2,61 рад, [68Ga]DOTATOC (период полураспада 68 минут) использует 185 МБк с эквивалентом эффективной дозы 0,46 рад. Кроме того, [68Ga]DOTATOC ПЭТ/КТ можно выполнить в течение 2 часов по сравнению с октреосканом, который требует 3 посещений в течение 24 часов, что делает [68Ga]DOTATOC гораздо более удобным выбором визуализации для пациентов. Данные, полученные в этом исследовании ПЭТ Ga-68 DOTATOC, будут использоваться для поддержки использования ПЭТ 68Ga-DOTATOC для диагностики и определения стадии у пациентов с подозреваемыми или подтвержденными опухолями, положительными по рецептору соматостатина.