68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide PET 诊断实体瘤的安全性 (GA-68)

该方案旨在测试 68Ga-DOTATOC PET/CT 在生长抑素受体阳性肿瘤患者的诊断、分期和治疗反应测量中的疗效。 目标是 1) 将这种独特的 PET/CT 扫描与当前的护理标准进行比较，后者是 Octreoscan SPECT（单光子发射断层扫描）加上高分辨率、对比增强 CT 的组合； 2) 确定68Ga-DOTATOC PET/CT诊断疑似生长抑素受体阳性肿瘤患者的敏感性； 3) 对于最近接受过治疗的患者（例如，手术、化疗、抗血管生成药物、激酶抑制剂、肽受体放疗等靶向治疗），该扫描将用于测量对治疗的反应。 获得这些研究的长期目标是提交新药申请 (NDA) 以供 FDA 批准用于成人和儿童的 68Ga-DOTATOC PET/CT。

项目设计

用于诊断、分期和测量生长抑素受体阳性肿瘤治疗反应的 68Ga-DOTATOC 正电子发射断层扫描 (PET) 是一项前瞻性、1-2 期、单中心、开放标签研究，研究对象为已知或疑似生长抑素受体阳性的受试者瘤。 符合条件的参与者将在注册时接受基线评估。 研究参与者将接受 68Ga-DOTATOC 并接受 PET/CT 成像研究，如果他们开始新的治疗（手术、肝栓塞、Sandostatin LAR、化学疗法、靶向生物疗法或肽受体放疗）在第一次扫描后 30 天内。 第二次扫描将在主治医师推荐的最佳间隔时间进行，以观察治疗结果。

项目目标

这项研究计划证明 [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide ([68Ga]-DOTATOC) 作为一种准确的成像技术对表达生长抑素受体的肿瘤患者进行诊断、分期和治疗反应监测的安全性和有效性.

神经内分泌肿瘤是由分散在全身的神经内分泌细胞引起的实体恶性肿瘤。 胃肠胰腺神经内分泌肿瘤 (NET) 可分为两组：可能起源于肺、胃、小肠或结肠的类癌肿瘤和胰腺神经内分泌肿瘤（也称为胰岛细胞瘤）。 NET 的临床行为极其多变；有些可能会导致激素分泌过多，有些则不会，其中大多数是生长缓慢的肿瘤（分化良好的 NET），而一些 NET 具有高度侵袭性（分化差的 NET）。 NET 的发病率正在增加，从 1973 年的每年 1.1/100,000 人增加到 20041 年的每年 5.3/100,000 人。 在 NET 中，25% 有远处转移，25% 在初始诊断时有区域受累[1]。 其他表达高水平生长抑素受体的肿瘤包括神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和尤文氏肉瘤[2-4]。

这些肿瘤的放射学检测和分期具有挑战性，需要采用多模态方法。 使用 In-111 Pentetreotide (OctreoScan) 和多相 CT 的生长抑素受体成像是最常用的方式，尽管内窥镜超声和 MRI 的使用也在增加。 手术是 NET 的唯一治疗选择。 然而，只有不到 30% 的恶性 NET 患者可以进行根治性手术，大多数患者在初次手术后 15 年后才发现复发。 使用生长抑素类似物（包括短效皮下奥曲肽和长效释放 (LAR) 奥曲肽）进行治疗可有效稳定 NET，并且最近已证明可延长疾病进展的时间 [5]。 化疗通常对低级别 NET 无效，但可能对高级和胰腺 NET 有帮助。 另一方面，神经母细胞瘤、髓母细胞瘤和尤文氏肉瘤最初对化疗有反应，但复发很常见，挽救疗法也不是很有效，导致

生长抑素受体靶向成像和治疗

可以用放射性标记的生长抑素类似物靶向表达生长抑素受体的肿瘤以进行成像和治疗。 以生长抑素受体 2 (sstr2) 为目标的 In-111 DTPA-octreotide (OctreoScan) 的生长抑素受体伽玛相机成像常规用于神经内分泌肿瘤的成像，对于高分化类癌和大多数胰腺 NETs 的检出率 >90%，但对胰岛素瘤的检出率仅为50%，这可能表明sstr2的表达较弱[9]。

考虑到这种放射性标记的肽作为诊断剂的临床疗效，下一步的研究是测试治疗性辐射是否可以以类似的方式靶向肿瘤是合乎逻辑的。 由于在该疗法中使用的俄歇电子的射程较短，因此使用 In-111 DTPA 奥曲肽作为治疗剂的尝试收效甚微。 随着用 β 发射放射性同位素标记的生长抑素类似物的开发，这种治疗的疗效得到改善。 进一步的研究已经确定 DOTA 是一种优于 DTPA 的螯合剂，可提高生长抑素类似物的稳定性和受体靶向性[10]。 现在在欧洲有大量关于钇 90 DOTA-tyr3-奥曲肽放射受体疗法 (PRRT) 的临床经验，主要用于患有神经内分泌肿瘤的成人[11]。 随后进行了一项国际 II 期临床试验，包括美国的几个试验地点，特别是爱荷华大学，我们在那里输入了 40 名受试者[12]。 由于其低毒性、症状和生活质量的显着改善以及缺乏有效的替代疗法，PRRT 已被建议作为成人胃肠胰神经内分泌肿瘤患者的一线治疗。 最近的数据还表明，与该人群的历史对照相比，PRRT 具有显着的生存益处。 我们现在还在爱荷华大学对儿童和年轻人进行了 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide 的 I 期试验，这也显示了这种治疗对儿科患者人群的疗效[13]。 我们现在提出一种用于诊断和治疗生长抑素受体阳性肿瘤的新显像剂。

生长抑素受体 PET 成像与 Ga-68 DOTA0-Tyr3-奥曲肽

最近，开发了可以用镓 68 (Ga-68) 标记的正电子发射断层扫描 (PET) 放射性药物。 Gallium-68 是一种半衰期为 68 分钟的发生器产品（相比之下，OctreoScan 中 In-111 的半衰期为 67 小时）。 Ga-68 的母核为锗 68，其半衰期为 270.8 天。 Ga-68 通过正电子发射衰减 89%，通过电子捕获衰减 11%。 它的母体，许多Ga-68 DOTA-conjugated peptides已经被引入，包括Ga-68 DOTA0-Tyr3]octreotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide (Ga-68 DOTANOC) and [Ga -68 DOTA0-Tyr3]辛酸 (Ga-68 DOTATOC)。 所有这些放射性标记的肽都与 sstr2 结合，尽管 DOTANOC 也与 sstr 3 和 sstr 5 结合，DOTATOC 与 sstr5 结合 [14]。 与 OctreoScan SPECT 相比，基于 Ga-68 的生长抑素受体 PET 成像的主要优势是由于强大的衰减校正而具有更高的成像分辨率和准确的摄取定量。 使用 Ga-68 DOTATOC PET 获得的改进分辨率和摄取定量应该提供对生长抑素受体密度的更准确评估，这将导致更准确地预测对生长抑素类似物的治疗反应。 欧洲最近的一项研究将 Ga-68 DOTATOC 与 Octreoscan 进行了比较，发现 Ga-68 DOTATOC 在检测神经内分泌肿瘤的骨骼和肺部受累方面具有优势 [15]。

基本原理和总体研究设计

理由：68Ga-DOTATOC 正电子发射断层扫描 (PET) 扫描和 90Y-DOTATOC 肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 在欧洲很容易获得，但两种放射性药物均未获准在美国使用。 IND #61,907 目前在上述研究人员的指导下活跃，用于生长抑素受体阳性肿瘤中的 90Y-DOTATOC PRRT。 这些研究人员在儿童和年轻人中进行了 90Y-DOTATOC 治疗的单一机构 I 期试验（附录 I），并参与了成人 90Y-DOTATOC PRRT 的 II 期试验（也在附录 II 中）。

本次修订 IND 申请的目的是测试 68Gallium-DOTATOC 在患有已知或疑似生长抑素受体阳性肿瘤的儿童和成人中诊断、分期和确定对 90Y-DOTATOC PRRT 反应的疗效，包括但不限于神经内分泌肿瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤。 68Ga-DOTATOC PET 将取代 111In-DTPA-Octreotide 单光子发射断层扫描 (SPECT) 成像。 Octreoscan 使用 222 MBq 的铟成像剂量（半衰期 2.8 天），导致有效剂量当量 (HE) 等于 2.61 拉德，[68Ga]DOTATOC（半衰期 68 分钟）使用 185 MBq，有效剂量当量为0.46 弧度。 此外，与 Octreoscan 相比，[68Ga]DOTATOC PET/CT 可在 2 小时内完成，Octreoscan 需要在 24 小时内进行 3 次就诊，这使得 [68Ga]DOTATOC 成为患者更方便的成像选择。 在这项 Ga-68 DOTATOC PET 研究中获得的数据将用于支持使用 68Ga-DOTATOC PET 对疑似或证实的生长抑素受体阳性肿瘤患者进行诊断和分期。