Seguridad de la PET con 68Ga-DOTA-tyr3-Octreotide en el diagnóstico de tumores sólidos (GA-68)

Este protocolo está diseñado para probar la eficacia de 68Ga-DOTATOC PET/CT en el diagnóstico, la estadificación y la medición de la respuesta al tratamiento en pacientes con tumores con receptor de somatostatina positivo. Los objetivos son 1) comparar esta tomografía PET/TC única con el estándar de atención actual, que es una combinación de Octreoscan SPECT (tomografía por emisión de fotón único) más una TC mejorada con contraste de alta resolución; 2) Determinar la sensibilidad de 68Ga-DOTATOC PET/CT en el diagnóstico de pacientes con sospecha de tumor con receptor de somatostatina positivo; y 3) para aquellos pacientes que han recibido tratamiento reciente (p. ej., cirugía, quimioterapia, terapia dirigida como antiangiogénicos, inhibidores de la cinasa, radioterapia con receptores peptídicos), esta exploración se utilizará para medir la respuesta al tratamiento. Estos estudios se obtendrán con el objetivo a largo plazo de presentar una solicitud de nuevo fármaco (NDA) para la aprobación de la FDA de 68Ga-DOTATOC PET/CT en adultos y niños.

Diseño de proyecto

La tomografía por emisión de positrones (PET) 68Ga-DOTATOC para el diagnóstico, la estadificación y la medición de la respuesta al tratamiento en tumores con receptores de somatostatina positivos es un estudio prospectivo, de fase 1-2, de centro único, abierto en sujetos con receptores de somatostatina positivos o sospechados. tumor. Los participantes elegibles se someterán a evaluaciones de referencia en el momento de la inscripción. Los participantes del estudio recibirán 68Ga-DOTATOC y se someterán a un estudio de imágenes PET/CT con la opción de recibir un segundo 68Ga-DOTATOC PET/CT si comienzan un nuevo tratamiento (cirugía, embolización hepática, Sandostatin LAR, quimioterapia, terapia biológica dirigida o radioterapia con receptor peptídico) dentro de los 30 días posteriores a la primera exploración. La segunda exploración se realizará en el momento recomendado por el médico tratante como intervalo óptimo para observar los resultados del tratamiento.

Objetivo del proyecto

Este estudio está planificado para demostrar la seguridad y eficacia de [68Ga]-DOTA-tyr3-Octreotide ([68Ga]-DOTATOC) como una técnica de imagen precisa para el diagnóstico, la estadificación y el seguimiento de la respuesta al tratamiento en pacientes con tumores que expresan receptores de somatostatina. .

Los tumores neuroendocrinos son tumores malignos sólidos que surgen de células neuroendocrinas dispersas que se encuentran en todo el cuerpo. Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TNE) se pueden dividir en dos grupos: tumores carcinoides que pueden surgir de los pulmones, el estómago, el intestino delgado o el colon y tumores neuroendocrinos pancreáticos (también conocidos como tumores de células de los islotes pancreáticos). El comportamiento clínico de los TNE es extremadamente variable; algunos pueden causar hipersecreción hormonal y otros no, la mayoría son tumores de crecimiento lento (TNE bien diferenciados), mientras que algunos TNE son muy agresivos (TNE poco diferenciados). La incidencia de TNE está aumentando, de 1,1/100 000 por año en 1973 a 5,3/100 000 por año en 20041. Entre los TNE, el 25 % tiene metástasis a distancia y el 25 % tiene afectación regional en el momento del diagnóstico inicial[1]. Otros tumores que expresan niveles elevados de receptores de somatostatina son el neuroblastoma, el meduloblastoma y el sarcoma de Ewing[2-4].

La detección radiológica y la estadificación de estos tumores es un desafío y requiere un enfoque multimodal. Las imágenes del receptor de somatostatina con In-111 Pentetreotide (OctreoScan) y la TC multifase son las modalidades más utilizadas, aunque el uso de la ecografía endoscópica y la RM también está aumentando. La cirugía es la única opción curativa para los TNE. Sin embargo, la cirugía curativa en NET maligno es posible en menos del 30% de los pacientes con recurrencia identificada en la mayoría de los pacientes hasta 15 años después de la cirugía inicial. El tratamiento con análogos de somatostatina, que incluyen el octreótido subcutáneo de acción corta y de liberación prolongada (LAR), es eficaz para estabilizar los TNE y se ha demostrado recientemente que prolonga el tiempo hasta la progresión de la enfermedad[5]. La quimioterapia generalmente no es eficaz en los TNE de bajo grado, pero puede ser útil en los TNE de alto grado y pancreáticos. Por otro lado, el neuroblastoma, el meduloblastoma y el sarcoma de Ewing inicialmente responden a la quimioterapia, pero las recaídas son comunes y las terapias de rescate no son muy efectivas, lo que resulta en

Imágenes y terapia dirigidas al receptor de somatostatina

Los tumores que expresan receptores de somatostatina se pueden tratar con análogos de somatostatina radiomarcados para la obtención de imágenes y el tratamiento. Las imágenes de cámara gamma del receptor de somatostatina con In-111 DTPA-octreotide (OctreoScan) dirigidas al receptor de somatostatina 2 (sstr2), se utilizan de forma rutinaria para obtener imágenes de tumores neuroendocrinos con una tasa de detección >90 % para tumores carcinoides bien diferenciados y la mayoría de los TNE pancreáticos, pero solo una tasa de detección del 50 % para los insulinomas, lo que puede mostrar una expresión más débil de sstr2[9].

Dada la eficacia clínica de este péptido radiomarcado como agente de diagnóstico, los estudios para probar si la radiación terapéutica podría dirigirse a los tumores de una manera similar era el próximo paso lógico. Los intentos de utilizar In-111 DTPA Octreotide como agente terapéutico han sido mínimamente efectivos debido al corto alcance de los electrones de barrena utilizados en esta terapia. La eficacia de este tratamiento mejoró con el desarrollo de análogos de somatostatina marcados con radioisótopos emisores beta. Otros estudios han identificado a DOTA como un quelante superior en comparación con DTPA, lo que aumenta la estabilidad y la orientación del receptor de los análogos de la somatostatina [10]. Ahora hay una gran experiencia clínica con la terapia con radiorreceptores peptídicos (PRRT) de Yttrium-90 DOTA-tyr3-Octreotide en Europa, principalmente en adultos con tumores neuroendocrinos [11]. Luego siguió un ensayo clínico internacional de Fase II que incluyó varios sitios de ensayo en los Estados Unidos, en particular la Universidad de Iowa, donde ingresamos a 40 sujetos [12]. Con su bajo perfil de toxicidad, la mejora significativa en los síntomas y la calidad de vida y la falta de terapias alternativas efectivas, la PRRT se ha sugerido como posible terapia de primera línea en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastroenteropancreático. Datos recientes también han demostrado un beneficio de supervivencia significativo con PRRT en comparación con controles históricos en esta población. Ahora también hemos realizado un ensayo de Fase I de 90Y-DOTA-tyr3-Octreotide en niños y adultos jóvenes en la Universidad de Iowa, que también promete la eficacia de este tratamiento en la población de pacientes pediátricos[13]. Ahora proponemos un nuevo agente de formación de imágenes para su uso en el diagnóstico y la terapia de tumores positivos para receptores de somatostatina.

Imágenes PET del receptor de somatostatina con Ga-68 DOTA0-Tyr3-octreotide

Más recientemente, se han desarrollado radiofármacos para tomografía por emisión de positrones (PET) que se pueden marcar con galio-68 (Ga-68). Gallium-68 es un producto generador con una vida media de 68 min (en comparación con las 67 horas del In-111 en OctreoScan). El nucleido principal del Ga-68 es el germanio-68, que tiene una vida media de 270,8 días. El Ga-68 se desintegra en un 89 % por emisión de positrones y en un 11 % por captura de electrones. Su padre, se han introducido varios péptidos conjugados con Ga-68 DOTA, incluidos Ga-68 DOTA0-Tyr3] octreotide (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-octreotide (Ga-68 DOTANOC) y [Ga -68 DOTA0-Tyr3]octreotato (Ga-68 DOTATOC). Todos estos péptidos radiomarcados se unen a sstr2, aunque DOTANOC también se une a sstr 3 y sstr 5, y DOTATOC a sstr5[14]. La principal ventaja de las imágenes de PET del receptor de somatostatina basadas en Ga-68 sobre OctreoScan SPECT es la mayor resolución de imágenes y la cuantificación precisa de la captación debido a la sólida corrección de atenuación. La mejor resolución y cuantificación de la captación obtenida con Ga-68 DOTATOC PET debería proporcionar una evaluación más precisa de la densidad del receptor de somatostatina, lo que conducirá a una predicción más precisa de la respuesta al tratamiento con análogos de somatostatina. Un estudio reciente de Europa que comparó Ga-68 DOTATOC con Octreoscan encontró que Ga-68 DOTATOC es superior en la detección de afectación esquelética y pulmonar de tumores neuroendocrinos[15].

Justificación y diseño general del estudio

Justificación: La tomografía por emisión de positrones (PET) con 68Ga-DOTATOC y la terapia con radionúclidos del receptor peptídico (PRRT) 90Y-DOTATOC están fácilmente disponibles en Europa, pero ninguno de los radiofármacos está aprobado para su uso en los Estados Unidos. IND #61,907 está actualmente activo bajo los investigadores mencionados anteriormente para 90Y-DOTATOC PRRT en tumores positivos para receptores de somatostatina. Estos investigadores han realizado un ensayo de Fase I en una sola institución de la terapia con 90Y-DOTATOC en niños y adultos jóvenes (Apéndice I) y han participado en un ensayo de Fase II de PRRT con 90Y-DOTATOC en adultos (también en el Apéndice II).

El propósito de esta enmienda a la solicitud IND es probar la eficacia de 68Gallium-DOTATOC en el diagnóstico, la estadificación y la determinación de la respuesta a la PRRT con 90Y-DOTATOC en niños y adultos con tumores positivos para el receptor de somatostatina conocidos o sospechados, incluidos, entre otros, a tumores neuroendocrinos, neuroblastoma y meduloblastoma. La PET con 68Ga-DOTATOC reemplazaría a la tomografía por emisión de fotón único (SPECT) con 111In-DTPA-octreotide. Mientras que Octreoscan utiliza una dosis de imagen de indio de 222 MBq (vida media de 2,8 días) que da como resultado una dosis equivalente efectiva (HE) igual a 2,61 rads, [68Ga]DOTATOC (vida media de 68 min) utiliza 185 MBq con una dosis efectiva equivalente de 0,46 rad. Además, [68Ga]DOTATOC PET/CT se puede completar en 2 horas en comparación con un Octreoscan que requiere 3 visitas en 24 horas, lo que hace que [68Ga]DOTATOC sea una opción de imagen mucho más conveniente para los pacientes. Los datos obtenidos en este estudio PET DOTATOC con Ga-68 se utilizarán para respaldar el uso de la PET con DOTATOC 68Ga para el diagnóstico y la estadificación en pacientes con tumores con receptores de somatostatina positivos confirmados o presuntos.