Bezpečnost 68Ga-DOTA-tyr3-oktreotidu PET v diagnostice solidních nádorů (GA-68)

Tento protokol je navržen tak, aby testoval účinnost 68Ga-DOTATOC PET/CT v diagnostice, stagingu a měření odpovědi na léčbu u pacientů s nádory pozitivními na somatostatinový receptor. Cíle jsou 1) porovnat tento unikátní PET/CT sken se současným standardem péče, který je kombinací Octreoscan SPECT (jednofotonová emisní tomografie) plus CT s vysokým rozlišením a kontrastem; 2) Stanovit senzitivitu 68Ga-DOTATOC PET/CT v diagnostice pacientů s podezřením na tumor pozitivní na somatostatinový receptor; a 3) U pacientů, kteří nedávno podstoupili léčbu (např. chirurgický zákrok, chemoterapii, cílenou terapii, jako jsou antiangiogenika, inhibitory kináz, radioterapie peptidových receptorů), bude toto skenování použito k měření odpovědi na léčbu. Tyto studie budou získány s dlouhodobým cílem předložit žádost o nový lék (NDA) pro schválení FDA pro 68Ga-DOTATOC PET/CT u dospělých a dětí.

Návrh projektu

68Ga-DOTATOC pozitronová emisní tomografie (PET) pro diagnostiku, staging a měření odpovědi na léčbu u nádorů s pozitivním somatostatinovým receptorem je prospektivní, fáze 1-2, jednocentrová, otevřená studie u subjektů se známou nebo suspektní pozitivitou somatostatinových receptorů nádor. Způsobilí účastníci projdou základním hodnocením při zápisu. Účastníci studie dostanou 68Ga-DOTATOC a podstoupí zobrazovací studii PET/CT s možností podstoupit druhou 68Ga-DOTATOC PET/CT, pokud zahájí novou léčbu (operace, jaterní embolizace, Sandostatin LAR, chemoterapie, cílená biologická léčba, popř. radioterapie peptidovým receptorem) do 30 dnů od prvního skenování. Druhé skenování bude provedeno v čase doporučeném ošetřujícím lékařem jako optimální interval pro pozorování výsledků léčby.

Cíl projektu

Tato studie je plánována k prokázání bezpečnosti a účinnosti [68Ga]-DOTA-tyr3-oktreotidu ([68Ga]-DOTATOC) jako přesné zobrazovací techniky pro diagnostiku, staging a monitorování odpovědi na léčbu u pacientů s nádory exprimujícími somatostatinový receptor .

Neuroendokrinní nádory jsou pevné maligní nádory, které vznikají z rozptýlených neuroendokrinních buněk nacházejících se v celém těle. Gastroenteropankreatické neuroendokrinní tumory (NET) lze rozdělit do dvou skupin: Karcinoidní tumory, které mohou vznikat z plic, žaludku, tenkého střeva nebo tlustého střeva a pankreatické neuroendokrinní tumory (také známé jako tumory pankreatických ostrůvků). Klinické chování NET je extrémně variabilní; některé mohou způsobit hypersekreci hormonů a jiné ne, většina z nich jsou pomalu rostoucí nádory (dobře diferencované NET), zatímco některé NET jsou vysoce agresivní (špatně diferencované NET). Incidence NET se zvyšuje, z 1,1/100 000 ročně v roce 1973 na 5,3/100 000 ročně v roce 20041. Mezi NET má 25 % vzdálené metastázy a 25 % regionální postižení v době počáteční diagnózy[1]. Mezi další nádory, které exprimují vysoké hladiny somatostatinových receptorů, patří neuroblastom, meduloblastom a Ewingův sarkom[2-4].

Radiologická detekce a stanovení stadia těchto nádorů je náročná a vyžaduje multimodální přístup. Zobrazování somatostatinových receptorů pomocí In-111 Pentetreotide (OctreoScan) a vícefázové CT jsou nejčastěji používanými modalitami, i když se také zvyšuje použití endoskopického ultrazvuku a MRI. Chirurgie je jedinou léčebnou možností pro NET. Kurativní operace u maligního NET je však možná u méně než 30 % pacientů s recidivou identifikovanou u většiny pacientů až 15 let po počáteční operaci. Léčba analogy somatostatinu, mezi něž patří krátkodobě působící subkutánní a dlouhodobě působící oktreotid (LAR), je účinná při stabilizaci NET a nedávno bylo prokázáno, že prodlužuje dobu do progrese onemocnění[5]. Chemoterapie obecně není účinná u NET nízkého stupně, ale může být užitečná u NET vysokého stupně a pankreatu. Na druhou stranu neuroblastom, meduloblastom a Ewingův sarkom zpočátku reagují na chemoterapii, ale relapsy jsou běžné a záchranné terapie nejsou příliš účinné, což vede k

Cílené zobrazování a terapie somatostatinových receptorů

Nádory, které exprimují somatostatinové receptory, mohou být cíleny pomocí radioaktivně značených analogů somatostatinu pro zobrazování a léčbu. Zobrazování somatostatinovým receptorem gamakamerou s In-111 DTPA-oktreotidem (OctreoScan) zacíleným na somatostatinový receptor 2 (sstr2) se rutinně používá pro zobrazování neuroendokrinních nádorů s mírou detekce >90 % pro dobře diferencované karcinoidní nádory a většinu pankreatických NET, ale pouze 50% míra detekce inzulinomů, které mohou vykazovat slabší expresi sstr2[9].

Vzhledem ke klinické účinnosti tohoto radioaktivně značeného peptidu jako diagnostického činidla byly logickým dalším krokem studie k testování, zda by terapeutické záření mohlo být zacíleno na nádory podobným způsobem. Pokusy využít In-111 DTPA oktreotid jako terapeutické činidlo byly minimálně účinné kvůli krátkému dosahu spirálových elektronů používaných při této terapii. Účinnost této léčby se zlepšila s vývojem analogů somatostatinu značených radioizotopy emitujícími beta. Další studie identifikovaly DOTA jako lepší chelátor ve srovnání s DTPA, který zvyšuje stabilitu a receptorové cílení analogů somatostatinu[10]. V Evropě jsou nyní rozsáhlé klinické zkušenosti s yttrium-90 DOTA-tyr3-oktreotidovou peptidovou radioreceptorovou terapií (PRRT), především u dospělých s neuroendokrinními nádory[11]. Poté následovala mezinárodní klinická studie fáze II, která zahrnovala několik zkušebních míst ve Spojených státech, zejména University of Iowa, kam jsme přihlásili 40 subjektů[12]. Vzhledem k nízkému profilu toxicity, významnému zlepšení symptomů a kvality života a nedostatku účinných alternativních terapií byl PRRT navržen jako možná léčba první volby u dospělých pacientů s gastroenteropankreatickým neuroendokrinním nádorem. Nedávná data také prokázala významný přínos pro přežití u PRRT ve srovnání s historickými kontrolami v této populaci. Nyní jsme také provedli studii fáze I s 90Y-DOTA-tyr3-oktreotidem u dětí a mladých dospělých na University of Iowa, která také ukazuje slibnou účinnost této léčby u pediatrické populace pacientů[13]. Nyní navrhujeme nové zobrazovací činidlo pro použití v diagnostice a terapii nádorů pozitivních na somatostatinový receptor.

PET zobrazování somatostatinového receptoru pomocí Ga-68 DOTA0-Tyr3-oktreotid

V poslední době byla vyvinuta radiofarmaka s pozitronovou emisní tomografií (PET), která mohou být značena Galliem-68 (Ga-68). Gallium-68 je generátorový produkt s poločasem rozpadu 68 minut (ve srovnání s 67 hodinami pro In-111 v OctreoScan). Mateřským nuklidem Ga-68 je Germanium-68, jehož poločas rozpadu je 270,8 dne. Ga-68 se rozpadá z 89 % emisí pozitronů a 11 % záchytem elektronů. Jeho původní, řada Ga-68 DOTA-konjugovaných peptidů, byla zavedena, včetně Ga-68 DOTA0-Tyr3]oktreotidu (Ga-68 DOTATOC), Ga-68 DOTA0-1NaI3-oktreotidu (Ga-68 DOTANOC) a [Ga -68 DOTA0-Tyr3]oktreotát (Ga-68 DOTATOC). Všechny tyto radioaktivně značené peptidy se váží na sstr2, ačkoli DOTANOC se také váže na sstr 3 a sstr 5 a DOTATOC na sstr5[14]. Primární výhodou PET zobrazování somatostatinového receptoru založeného na Ga-68 oproti OctreoScan SPECT je vyšší rozlišení zobrazení a přesná kvantifikace příjmu díky robustní korekci útlumu. Zlepšené rozlišení a kvantifikace absorpce získané pomocí Ga-68 DOTATOC PET by mělo poskytnout přesnější hodnocení hustoty somatostatinových receptorů, což povede k přesnější predikci léčebné odpovědi na analogy somatostatinu. Nedávná studie z Evropy porovnávající Ga-68 DOTATOC s Octreoscanem zjistila, že Ga-68 DOTATOC je lepší v detekci skeletálního a plicního postižení neuroendokrinních nádorů[15].

Zdůvodnění a celkový design studie

Odůvodnění: Skenování pozitronovou emisní tomografií (PET) 68Ga-DOTATOC a radionuklidová terapie 90Y-DOTATOC peptidovým receptorem (PRRT) jsou v Evropě snadno dostupné, ale žádné radiofarmakum není schváleno pro použití ve Spojených státech. IND #61,907 je v současné době aktivní pod výše jmenovanými výzkumníky pro 90Y-DOTATOC PRRT u nádorů pozitivních na somatostatinový receptor. Tito výzkumní pracovníci provedli v jedné instituci studii fáze I léčby 90Y-DOTATOC u dětí a mladých dospělých (příloha I) a účastnili se studie fáze II s 90Y-DOTATOC PRRT u dospělých (také v příloze II).

Účelem tohoto dodatku k žádosti IND je otestovat účinnost 68Gallium-DOTATOC v diagnostice, stagingu a stanovení odpovědi na 90Y-DOTATOC PRRT u dětí a dospělých se známými nebo suspektními nádory s pozitivními somatostatinovými receptory, včetně, ale bez omezení na neuroendokrinní nádory, neuroblastom a meduloblastom. 68Ga-DOTATOC PET by nahradil 111In-DTPA-oktreotid jednofotonovou emisní tomografii (SPECT). Zatímco Octreoscan používá zobrazovací dávku 222 MBq india (polčas 2,8 dne), což má za následek efektivní dávkový ekvivalent (HE) rovný 2,61 rad, [68Ga]DOTATOC (68 min poločas) používá 185 MBq s efektivním dávkovým ekvivalentem 0,46 rad. Kromě toho lze [68Ga]DOTATOC PET/CT dokončit během 2 hodin ve srovnání s Octreoscanem, který vyžaduje 3 návštěvy během 24 hodin, díky čemuž je [68Ga]DOTATOC pro pacienty mnohem pohodlnější volbou zobrazení. Údaje získané v této studii Ga-68 DOTATOC PET budou použity na podporu použití 68Ga-DOTATOC PET pro diagnostiku a staging u pacientů s podezřením nebo prokázaným nádorem pozitivním na somatostatinový receptor.